美托洛爾所致不良反應(yīng)的文獻分析

劉志偉 張波 葉夢飛

[摘要] 目的 探討美托洛爾所致不良反應(yīng)的發(fā)生特點。 方法 對1996～2016年國內(nèi)醫(yī)藥期刊報道的28例美托洛爾所致不良反應(yīng)進行統(tǒng)計、分析。 結(jié)果 其所致不良反應(yīng)主要集中在41～70歲;時間發(fā)生在30 min～1 d內(nèi)的例數(shù)最多;臨床表現(xiàn)主要為心血管系統(tǒng)，其中以心律失常最多見，近年來關(guān)節(jié)疼痛日漸增多，此次分析比例達到17.86%。結(jié)論 臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注美托洛爾所致的不良反應(yīng)，確保合理用藥。

[關(guān)鍵詞] 美托洛爾;不良反應(yīng);心血管系統(tǒng);關(guān)節(jié)疼痛;合理用藥

[中圖分類號] R972.1? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）05-0099-04

[Abstract] Objective To investigate the occurrence characteristics of adverse reactions induced by metoprolol. Methods 28 cases of metoprolol-induced adverse reactions reported in domestic medical journals from 1996 to 2016 were statistically analyzed. Results The adverse reactions induced by it were mainly concentrated in 41 to 70 years old;the number of cases occurring within 30 min to 1 d was the most; the clinical manifestations were mainly the cardiovascular system，in which arrhythmia was the most common. In recent years，joint pain had been increased. The analysis rate of this time was up to 17.86%. Conclusion Clinicians should pay attention to the adverse reactions induced by metoprolol and ensure rational use of drugs.

[Key words] Metoprolol; Adverse reactions; Cardiovascular system; Joint pain; Rational use of drugs

美托洛爾為選擇性的β1受體阻斷劑，適用于高血壓、心絞痛、心律失常、心肌梗死、甲狀腺功能亢進[1]、神經(jīng)官能癥[2]等。作為一種新型藥物具有選擇性高、作用時間長、不良反應(yīng)發(fā)生率較低等特點[3]。隨著臨床應(yīng)用的不斷普及，關(guān)于該藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的報道也越來越多。為了進一步了解美托洛爾所致ADR的發(fā)生特點，現(xiàn)對近20年國內(nèi)醫(yī)藥期刊報道的、診斷確切的美托洛爾所致ADR的文獻資料進行回顧性分析，從而為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

檢索1996～2018年《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》、國內(nèi)醫(yī)藥期刊報道的美托洛爾相關(guān)文獻資料，包括臨床應(yīng)用、聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)等方面，查找得到有關(guān)其不良反應(yīng)的文獻共19篇，病例28例。

1.2 方法

對收集的文獻報道中所涉及的患者性別、年齡，藥品ADR的發(fā)生時間和類型及臨床表現(xiàn)分別進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡

28例ADR中男15例，占53.57%，女13例，占46.43%，男性患者比例稍高于女性?；颊吣挲g分布為40歲以下者1例，41～50歲者8例，51～60歲者8例，61～70歲者7例，70歲以上者4例，主要集中在41～70歲，這可能與中老年人心血管疾病較青少年多發(fā)有關(guān)[4]。此年齡段患者使用美托洛爾較廣泛，并且由于肝功能減退，藥物清除減慢，半衰期延長，易在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生ADR[5]?；颊咝詣e與年齡的分布見表1。

表1? ?性別與年齡分布

2.2 發(fā)生不良反應(yīng)的品種

目前臨床上應(yīng)用的品種主要是酒石酸美托洛爾片和琥珀酸美托洛爾緩釋片兩種，都由阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)[6]。28例ADR中由酒石酸美托洛爾片發(fā)生的有27例，而琥珀酸美托洛爾緩釋片則僅占1例，這可能與普通片劑每次用量較高，血藥濃度波動較大有關(guān)。

2.3 不良反應(yīng)與連續(xù)用藥時間

本次收集的28例發(fā)生ADR的患者均為口服美托洛爾6.25～100.00 mg/d，在安全劑量范圍內(nèi)。ADR的發(fā)生時間最短的只有半小時，最長的出現(xiàn)在連續(xù)用藥1年以后。發(fā)生在30 min～1 d者有10例，占35.71%，明顯高于其他時間段。單獨用藥有8例，占28.57%，合并用藥有20例，占71.43%，后者比例明顯偏高，這表明多藥聯(lián)合應(yīng)用時發(fā)生ADR的風(fēng)險相應(yīng)增加[7]?；颊逜DR發(fā)生時間的分布見表2。

2.4 不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

此次收集的ADR臨床表現(xiàn)主要涉及6個方面，包括變態(tài)反應(yīng)、關(guān)節(jié)反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和其他。其中心血管系統(tǒng)所占比例最高，達到了42.86%，其次是關(guān)節(jié)反應(yīng)和呼吸系統(tǒng)，分別為17.86%和14.29%，神經(jīng)系統(tǒng)較為罕見。患者ADR的臨床表現(xiàn)分布見表3。

2.5 治療措施及轉(zhuǎn)歸

出現(xiàn)的28例ADR采取停用美托洛爾、選用替代藥物（如阿替洛爾、氨氯地平等）或同時給予對癥治療等措施，癥狀好轉(zhuǎn)或消失的有27例，只有1例13歲患者中斷治療，后續(xù)不詳。從上述情況來看，根據(jù)目前的條件對防治美托洛爾ADR的發(fā)生還是能起到有效作用的。

3 討論

3.1 變態(tài)反應(yīng)

28例ADR中變態(tài)反應(yīng)占有3例，分別表現(xiàn)為眼瞼紅腫、瘙癢、剝脫性皮炎[8]和口唇腫脹[9]，相對于其他ADR這類反應(yīng)在用藥過程中一般容易被患者發(fā)現(xiàn)而就醫(yī)，預(yù)后要及時些。發(fā)生反應(yīng)的原因可能是藥物或其代謝物作為抗原或半抗原與體內(nèi)的某些抗體結(jié)合發(fā)生免疫應(yīng)答，從而釋放組胺、白三烯等血管活性物質(zhì)，以致出現(xiàn)各種過敏癥狀。由于這些癥狀與遺傳因素、過敏體質(zhì)等息息相關(guān)，所以在用藥前要先詢問患者藥物的過敏史[10]。用藥過程中應(yīng)當(dāng)密切觀察，如有問題立即停藥并使用激素、抗組胺藥等進行抗過敏治療，癥狀輕微者即可消失，嚴(yán)重者需進一步治療。本文收載的剝脫性皮炎、口唇腫脹等嚴(yán)重、罕見的ADR臨床還未見報道，其機制尚不清楚，可能與患者個體相異或Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)有聯(lián)系，需要提示臨床醫(yī)生引起重視。

3.2 關(guān)節(jié)反應(yīng)

關(guān)節(jié)疼痛是近年來出現(xiàn)的ADR，此次文獻分析臨床表現(xiàn)主要為四肢關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、活動受限，左膝關(guān)節(jié)疼痛以及雙側(cè)膝關(guān)節(jié)及髖關(guān)節(jié)疼痛等，且在較低劑量（100 nag·d）下就會產(chǎn)生。其機制可能是本藥具有脂溶性，口服后在體內(nèi)入侵神經(jīng)或與關(guān)節(jié)腔內(nèi)毛細血管供血受阻有關(guān)[11]。通常情況下檢查顯示患者的四肢關(guān)節(jié)無紅腫、畸形，停藥后癥狀即可減輕，3～7 d內(nèi)完全消失[12]。其中有1例46歲的女性患者停用該藥后左膝關(guān)節(jié)疼痛消失，1周后再次服用疼痛再次出現(xiàn)，并且癥狀如前，這說明美托洛爾的此類ADR在相同條件下可重復(fù)發(fā)生，希望大家用藥時注意掌握療程。現(xiàn)在報道的關(guān)節(jié)反應(yīng)都比較輕微，預(yù)后的效果也很明顯，不過我們不能放松警惕，以防病情的加重。

3.3 呼吸系統(tǒng)

美托洛爾為選擇性的β受體阻斷劑，對β1受體的選擇性較高，研究表明這種選擇性并不是絕對的，在劑量較大或患者敏感性較高時，對血管和支氣管平滑肌仍有一定的作用[13]。當(dāng)β受體阻斷時，會引起支氣管平滑肌痙攣，產(chǎn)生干咳、哮喘等疾病。本文收載的2例哮喘患者用藥初期表現(xiàn)為呼吸困難、出汗、雙肺滿布哮鳴音等癥狀，由于沒有及時對癥治療3 d后癥狀加深加重發(fā)展為哮喘持續(xù)狀態(tài)，后經(jīng)停藥、解痙、平喘及消炎等措施才逐漸緩解。腸道的效應(yīng)則是受體阻斷加速小腸蠕動，導(dǎo)致腹痛、腹瀉等消化系統(tǒng)反應(yīng)[14]。ADR的發(fā)生不僅與劑量有關(guān)，還與患者的體質(zhì)以及原發(fā)病有關(guān)，當(dāng)合并有呼吸系統(tǒng)癥狀時發(fā)生ADR的風(fēng)險也相應(yīng)增高[15]。臨床應(yīng)用從小劑量開始，如有反應(yīng)及時處理。咳嗽、流涕、打噴嚏等上感癥狀較少發(fā)生，一旦出現(xiàn)停藥即可減退。

3.4 心血管系統(tǒng)

美托洛爾是2A類無部分激動活性的β受體阻斷劑，心率的減小與血藥濃度成正比關(guān)系，而血壓的降低則與血藥濃度不成比例[16]。由于廣泛地應(yīng)用于心血管系統(tǒng)中，在該領(lǐng)域使用產(chǎn)生的ADR也較多見[17]。此次收集的文獻主要表現(xiàn)為心律失常、反應(yīng)性高血壓、心絞痛和低血糖反應(yīng)等方面。其引起的心律失?？赡芘c老年人身體機能減退、竇房結(jié)功能低下有關(guān)。在減慢心律的過程中由于抑制竇房結(jié)的功能，易產(chǎn)生心動過緩，房室結(jié)興奮性得到短暫提高[18]。臨床表現(xiàn)為Q-T間期延長，Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯，胸悶、心悸、頭暈，心房纖顫，不完全性左束支傳導(dǎo)阻滯[19]，心動過緩等。心源性暈厥主要由心律失常引起，占各種暈厥的8%～39%。美托洛爾造成長時間竇性停搏而使心排出量嚴(yán)重減少、腦灌注不足，導(dǎo)致腦缺血缺氧而引發(fā)暈厥[20]。

與胺碘酮等藥聯(lián)用時，由于竇房結(jié)抑制功能的疊加，暈厥的發(fā)生率也會進一步加大。其臨床應(yīng)用中加量過快使得患者心肌收縮力減弱，心功能降低，反射性引起交感神經(jīng)過度興奮，兒茶酚胺分泌增多，以致α腎上腺素活性相對變高而引起反應(yīng)性高血壓[21]。停藥后癥狀幾天內(nèi)即可消失，再次服用該藥又會出現(xiàn)血壓升高，一般較輕微，預(yù)后良好。當(dāng)與硝酸甘油合用時由于后者同時擴張冠狀動脈和外周靜脈，減少回心血量，使心搏出量進一步減少，以致冠脈供血不足，心肌缺血缺氧而誘發(fā)心絞痛[22]。兩藥聯(lián)用時嚴(yán)密監(jiān)測血壓心率，一旦出現(xiàn)反應(yīng)要抬高患者雙腿，使回心血量增加，并采取升壓、提高心率等對癥療法緩解病情。除這些外還會影響糖和脂肪的代謝，人體內(nèi)的兒茶酚胺能促進糖原分解和低血糖時血糖動員，美托洛爾阻斷β受體減少兒茶酚胺的釋放，減少糖原分解，減緩低血糖恢復(fù)，使得低血糖時應(yīng)激表現(xiàn)遲鈍，掩蓋心動過速等癥狀，從而產(chǎn)生低血糖反應(yīng)[23]。此外老年患者基礎(chǔ)疾病較多，如心力衰竭、腦梗死、高血壓、冠心病、糖尿病等，更加劇了其心血管ADR的發(fā)生[24]。

3.5 神經(jīng)系統(tǒng)和其他

美托洛爾為脂溶性藥物，口服吸收率超過95%，生物利用度約為40%，用藥后約1.5 h達到最高血藥濃度，血漿蛋白結(jié)合率僅為12%[25]。服用后分布在細胞外組織中，可通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而引起失眠、多夢、抑郁等精神癥狀[26]。本文收載的這例患者由于懷疑是該藥所致，遂改用阿替洛爾翌日患者精神癥狀消失。至于ADR中其他的白發(fā)脫發(fā)[27]，咳嗽、聲音嘶啞[28]和腹直肌痙攣[29]等，查閱藥品說明書、藥典及近年來的醫(yī)藥學(xué)雜志，均未見相關(guān)報道，其機制也暫不明朗，有待科研人員進一步研究。上述個案提醒臨床醫(yī)師在工作中予以關(guān)注，實施個體化給藥，不可隨意換藥、撤藥，防止此類事件的發(fā)生。

綜上所述，美托洛爾是目前臨床常用的心血管藥物，作用廣泛、療效確切，不良反應(yīng)少，深受廣大消費者的喜愛。其不良反應(yīng)主要涉及變態(tài)反應(yīng)、關(guān)節(jié)反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和其他等方面。為了最低限度地降低不良反應(yīng)，臨床醫(yī)師在用藥過程中應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握其禁忌證和注意事項，實施個體化給藥，從小劑量開始，逐漸加量，以期達到最佳用藥劑量，同時密切觀察身體各個部位的變化情況，如有反應(yīng)提高警惕，及時就醫(yī)，避免出現(xiàn)不必要的傷害，提高用藥的安全性與合理性[30]。廣大醫(yī)務(wù)人員在日常工作中要多思考、多分析、多總結(jié)，一切從患者的角度出發(fā)，對癥下藥，用好藥、用對藥，切記盲目用藥，安全、有效、合理地選擇藥物，標(biāo)本兼治、綜合治療，實現(xiàn)藥物的最大利用價值。

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（收稿日期：2018-06-14）