轉移性結直腸癌一線化療控制后卡培他濱維持的臨床療效評價

陳 誠，熊亞立，張 敬，冉文華

(重慶市黔江中心醫(yī)院普外科 409000)

隨著人類物資生活水平的不斷提高，消化道腫瘤的發(fā)生比例也隨之升高。2014年全世界結直腸癌新發(fā)病例總數(shù)占惡性腫瘤第3位[1]。2017年國家癌癥中心權威發(fā)布中國最新腫瘤現(xiàn)狀和趨勢，提示結直腸癌的發(fā)病率及病死率僅次于肺癌、胃癌、肝癌、食管癌；且發(fā)病率不斷攀升、發(fā)病年齡年輕化，被發(fā)現(xiàn)時普遍處于中晚期。就診時處于晚期轉移性結直腸癌(metastaic colorectal cancer,mCRC)的患者，也就錯過了最佳的治療時機，治療效果欠佳，總體預后差，嚴重威脅患者的生命健康。對于mCRC的治療目標是延長患者生存時間、改善腫瘤相關癥狀、阻止腫瘤進展、保證生活質量。近幾十年來，隨著伊立替康、奧沙利鉑、西妥昔單抗等化療或靶向藥物的出現(xiàn)，使得mCRC患者的總體生存率得到提高，但是這些藥物引起的累積毒性(如骨髓抑制、消化道反應)影響患者的生活質量，這引起了人們的高度重視，并成為影響這些藥物持續(xù)使用的重要原因。

因此，mCRC經一線化療控制獲益后，是停止化療后觀察等待，還是“生命不息、化療不止”，一直備受著爭議。近些年來，隨著“維持治療”[2]概念被研究者提出，已逐步成為研究熱點，它是指在完成一線化療控制獲益后，繼續(xù)予以有效、低毒的藥物治療鞏固，同時減少(與一線化療相比)化療藥物的累積毒性，提高生活質量，延長生存時間。目前臨床上已將單藥卡培他濱維持治療用于一些在一線或二線治療獲益控制后的晚期肺癌及乳腺癌，無進展生存率及總體生存率得到顯著的延長[3-4]。受此啟發(fā)，本研究觀察單藥卡培他濱維持治療用于mCRC的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 非完全回顧性收集分析本科室2013年11月至2014年5月經過腸鏡取活檢病理學證實為結直腸癌患者。納入標準：經影像學及腸鏡取活檢證實為mCRC患者、體力狀況美國東部腫瘤協(xié)作組(Easten Cooperative Oncology Group，ECOG)[5]標準小于或等于2分、經一線化療后病情得到控制、心肝腎功能基本正常。排除標準：合并嚴重內科疾病者、合并其他惡性疾病、顱內轉移者、合并腸梗阻者、不能耐受一線化療毒性反應、病情未能獲益者、孕婦及哺乳期患者。入選本研究共67例，對照組35例，卡培他濱維持組(維持組)32例，兩組在年齡、性別、體質量指數(shù)(BMI)、ECOG評分及轉移部位等一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2方法 兩組患者均使用XELOX方案化療(奧沙利鉑 130 mg/m2，靜脈滴注持續(xù)3 h，第1天；卡培他濱 1 000 mg/m2，每天2次、按時口服，第1～14天；再休息1周，3周為1個療程)，病情均得到有效控制，靶病灶經過實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)標準[6]評價達到最大縮小率。之后，對照組停藥觀察(不接受任何抗腫瘤治療)，定期隨訪。維持組繼續(xù)服用卡培他濱單藥維持治療至不能耐受或病情進展(1 000 mg/m2、每天2次，服用2周休息1周，共3周為1周期)。連續(xù)3周期后對兩組患者的療效進行評價。隨訪截至2017年5月。

表1 維持組與對照組患者的臨床資料對比

1.3療效評估 每個化療周期前(維持治療期間及聯(lián)合化療期間)均需完善相關檢查，包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質、心電圖、心肌酶譜、ECOG評分等，同時記錄不良反應。每3個周期后進行1次胸腹部CT檢查(兩組同步)。此次研究以中位無進展生存期(progression free survival，PFS)為終點指標。根據(jù)RECIST[6-7]進行評估，分為病情進展(progressive disease,PD)、病情穩(wěn)定(stable disease,SD)、部分緩解(partial response,PR)及完全緩解(total relief,CR);具體標準，(1)PD：靶病灶半徑總和增加超過20%；(2)SD：靶病灶半徑變化處于PR和PD之間；(3)PR：靶病灶半徑總和減少大于30%；(4)CR：靶病灶消失且轉移性病灶直徑小于10 mm。總控制率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。根據(jù)美國國立癌癥研究所(NCI)藥物毒性評價標準[8]評價化療不良反應，常見不良反應：惡心、嘔吐、腹瀉、貧血、白細胞減少、血小板減少、口腔黏膜炎、周圍神經病變、色素沉著、肝功能異常等；均按嚴重程度分為Ⅰ～Ⅳ級。

2 結 果

2.1臨床療效 根據(jù)維持組中SD 12例、PR 16例、CR 4例，總控制率62.5%；而對照組中SD 24例、PR 10例、CR 1例，總控制率42.9%，兩組之間總控制率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.491，P=0.011)。

2.2兩組PFS比較 隨訪時間截至2017年5月，Kaplan-Meier曲線分析示，維持組的中位PFS較對照組長，差異有統(tǒng)計學意義[(12.03±2.78)個月vs.(8.10±1.4)個月,P=0.001]，見圖1。

圖1 維持組與對照組的PFS比較曲線

2.3維持組與對照組的不良反應發(fā)生率比較 在維持治療期間，維持組與對照組的不良反應(如惡心、嘔吐、貧血、白細胞減少等)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，且維持組的并發(fā)癥嚴重程度均為Ⅰ～Ⅱ級，見表2。

表2 維持組與對照組的不良反應發(fā)生率比較[n(%)]

表3 維持組維持治療期間與一線化療期間的不良反應發(fā)生率比較[n(%)]

續(xù)表3 維持組維持治療期間與一線化療期間的不良反應發(fā)生率比較[n(%)]

2.4維持組與一線化療期間的不良反應發(fā)生率比較 維持組維持治療期間各種不良反應(如惡心、嘔吐、貧血、白細胞減少等)的發(fā)生率與一線化療期間相比較低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

3 討 論

隨著對晚期mCRC生物特性的不斷探索及對新型化療藥物的不斷研究，從曾經的單藥化療到聯(lián)合化療，再到目前的聯(lián)合靶向治療[9-10]，讓mCRC患者總體生存期得到延長，但是改善患者的生活質量也越來越受到廣大醫(yī)務工作者及患者的重視。對于mCRC在強烈化療病情獲益后，是繼續(xù)持續(xù)化療還是停藥觀察？或是選用一種低毒性而有效的藥物維持治療？由于化療藥物的長期使用導致毒副作用累積，容易產生神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等的不良反應，極大的損害患者的身體，降低患者的生活質量，讓患者望而止步、談“化”色變。因此，維持治療成為當前研究熱點，但是其方案的選擇仍在探索討論中。

OPTMOX1[11]、OPTMOX2[12]研究奠定了維持治療的價值，該研究給予mCRC患者FOLFOX方案治療獲益后：(1)持續(xù)予以FOLFOX化療與停用奧沙利鉑繼續(xù)使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(5-FU/LV)維持治療比較，持續(xù)治療OS(19.3個月)比維持治療(21.2個月)長，P=0.49；(2)停用奧沙利鉑繼續(xù)使用5-FU/LV維持治療與無化療間隙(觀察治療)比較，即“打打停停” 模式，維持治療OS(23.8個月)、PFS(8.6個月)比觀察治療OS(19.5個月)、PFS(6.6個月)長，P=0.42、0.001 7。雖然維持治療相比持續(xù)治療的OS短，但其毒副反應低、能提高患者生存質量；相比觀察治療，維持治療能顯著延長OS、PFS。隨后的一些研究利用單藥靶向或靶向聯(lián)合化療作為維持治療方案，如NO16966[13]、MACRO[14]及CAIRO3[15]等，證實靶向藥物作為維持治療方案可提高mCRC的總體生存率及無病進展生存率。由于靶向藥物價格昂貴，不符合我國國情，國內僅少數(shù)人能使用，不能普及推廣。

鑒于氟尿嘧啶類藥物價格相對便宜，卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶類似物，通過口服方式在腸道內吸收，再于肝臟內氧化還原轉化為脫氧氟尿苷，再于腫瘤細胞內產生高濃度的5-FU，對腫瘤細胞起到較高毒性作用，而對正常組織細胞毒副反應低[16]。因此，本研究以卡培他濱作為mCRC的維持治療方案，結果顯示維持組PFS較對照組長,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)；就不良反應發(fā)生率而言，兩組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這與WADDELL等[17]及LUO等[18]開展的研究結果相似。因此，單藥卡培他濱作為mCRC維持治療方案是可行及安全的，值得推廣運用。但本研究為非完全回顧性研究，還存在樣本量不足等缺點，仍需多中心前瞻隨機性大樣本試驗進一步驗證；至于卡培他濱是否為mCRC最佳的維持治療藥物，還需以后深入研究。