干眼的神經(jīng)病理機(jī)制與針對性治療

龔瀅欣,朱佩文 綜述,邵 毅 審校

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科 330006)

國際干眼新共識(TFOS DEWSⅡ)將干眼(dry eye,DE)定義為“眼表的一種多因素疾病，特征是淚膜穩(wěn)態(tài)的喪失，伴隨眼表癥狀，其病因包括淚膜不穩(wěn)定、淚液高滲性、眼表炎癥與損傷和神經(jīng)感覺異?！盵1]。DE的常見癥狀可以分為傷害性癥狀與神經(jīng)性癥狀，包括眼部干燥、疼痛和瘙癢。其病理生理進(jìn)展中的關(guān)鍵要素包括淚膜不穩(wěn)定性，淚液高滲性、眼表炎癥與損傷。它們被認(rèn)為是引起惡性循環(huán)的重要病因，與神經(jīng)感覺異常一起出現(xiàn)[2-4]。神經(jīng)感覺異常是DE的主要神經(jīng)性癥狀，持續(xù)的眼部癥狀會(huì)導(dǎo)致社會(huì)心理癥狀的發(fā)生與中樞敏化，進(jìn)一步加重DE癥狀。由于神經(jīng)性癥狀常被遺漏，就DE的神經(jīng)病理機(jī)制開展神經(jīng)性癥狀的評估與針對性治療可以為DE患者提供更好的診治。

1 DE的神經(jīng)病理機(jī)制

1.1淚液高滲與炎性反應(yīng) 淚液高滲被認(rèn)為是DE的“核心”機(jī)制，它顯著降低了角膜神經(jīng)的生理敏感性和形態(tài)完整性，而角膜神經(jīng)在淚液產(chǎn)生中起重要作用[5]。淚液高滲狀態(tài)使冷覺感受器持續(xù)活化。在暴露于高滲性淚液之后，傷害性角膜神經(jīng)元開始對眨眼之間通常遇到的輕微冷卻作出反應(yīng)，使得疼痛信息能夠被傳遞到大腦，這可以解釋DE患者遇冷引起的不適[6]。

淚液高滲狀態(tài)及傷害性感受器可導(dǎo)致炎癥，產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)活化角膜神經(jīng)并且降低活化閾值?；罨慕悄ど窠?jīng)可釋放神經(jīng)肽引發(fā)炎性反應(yīng)從而加重炎性反應(yīng)。角膜神經(jīng)的活化及活化閾值的降低可導(dǎo)致角膜痛覺過敏及外周敏化，產(chǎn)生不適或神經(jīng)病理痛(neuropathic pain,NP)，并增強(qiáng)反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，導(dǎo)致癥狀加劇,隨后可導(dǎo)致蒸發(fā)性干眼(evaporative dry eye,EDE)。與此同時(shí)，大量潛在的致炎與刺激因素如缺乏睡眠，眼睛疲勞及風(fēng)、塵埃、煙霧、致敏原等環(huán)境刺激因素的存在也是導(dǎo)致癥狀出現(xiàn)的原因。

1.2淚液分泌障礙 正常人每分鐘淚液分泌量約為1.2 μL,約有16%的淚液更新。淚液是復(fù)雜的生物混合物質(zhì),淚液中的黏蛋白具有穩(wěn)定淚膜、防止眼表干燥、清潔眼表、參與屈光及防御等多種生理功能[7]。

眼表(角膜、結(jié)膜、副淚腺和瞼板腺)、主淚腺和它們之間的神經(jīng)連接由于其密切的解剖和功能聯(lián)系構(gòu)成一個(gè)整體功能單位，共同發(fā)揮對淚液分泌和淚膜形成的調(diào)控作用，任一環(huán)節(jié)的損害均可導(dǎo)致淚膜完整性和功能的破壞[8]。正常的眼表和淚腺組織均有豐富的神經(jīng)支配,通過完整的神經(jīng)反射環(huán)路完成淚液分泌功能,該反饋環(huán)路中任一環(huán)節(jié)異常均將導(dǎo)致分泌功能的障礙[9]。

DE引起的角膜傳入神經(jīng)元的特性改變和角膜輸入的中樞處理可能對淚液分泌和眼痛的調(diào)節(jié)有重要影響。大量淋巴細(xì)胞在淚腺和眼表組織的浸潤及炎癥因子的釋放導(dǎo)致了免疫相關(guān)性炎癥,炎癥因子的釋放會(huì)損害正常淚液分泌的神經(jīng)傳導(dǎo),影響淚液分泌的質(zhì)和量,形成惡性循環(huán)[9]。子基底神經(jīng)密度降低導(dǎo)致角膜敏感性下降，最終導(dǎo)致淚液分泌減少。DE患者往往出現(xiàn)角膜知覺異常,共聚焦顯微鏡掃描結(jié)果顯示角膜神經(jīng)呈現(xiàn)異常形態(tài)改變,在干燥綜合征中更明顯[10-11]。眼表知覺的減退可導(dǎo)致淚腺對眼表刺激反應(yīng)的下降,從而引起反射性淚液減少,進(jìn)一步加重眼表損害,使DE陷入惡性循環(huán)[9]。傷害性淚液反射弧中感覺神經(jīng)元功能障礙導(dǎo)致水和黏蛋白分泌減少。水與黏蛋白水平的降低將導(dǎo)致眼表失去穩(wěn)態(tài)與防御功能。

1.3社會(huì)心理因素 社會(huì)心理癥狀可導(dǎo)致神經(jīng)病理進(jìn)展與惡化，引發(fā)或加重DE神經(jīng)性癥狀。當(dāng)DE傷害性癥狀狀態(tài)遷延為慢性時(shí)，它們可能誘發(fā)或加重抑郁狀態(tài)，產(chǎn)生情緒障礙、壓力、焦慮等狀態(tài)。由這些社會(huì)心理因素引起的下丘腦-邊緣系統(tǒng)的改變可能會(huì)干擾淚液分泌的生理晝夜節(jié)律，導(dǎo)致淚液分泌障礙，從而進(jìn)一步加重DE癥狀。APKARIAN等[12]的研究表明，疼痛或刺激的感覺可以通過注意力分散和注意力集中的機(jī)制來改變，負(fù)性情緒狀態(tài)可以增強(qiáng)疼痛和刺激的感覺，而注意力的認(rèn)知調(diào)節(jié)可以干擾疼痛和刺激的感覺。DE患者的主觀幸福感得分與DE癥狀呈負(fù)相關(guān)，一部分僅有DE癥狀而無體征的患者得分最低。由此可以推測，DE患者的心理狀態(tài)可能是引起DE癥狀的神經(jīng)病理機(jī)制之一。

神經(jīng)可塑性也可被情緒障礙破壞，在退伍軍人事務(wù)眼科診所就診的患者DE癥狀被發(fā)現(xiàn)與非眼部疼痛、抑郁和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙更密切相關(guān)，而不是DE本身[13]。慢性應(yīng)激可誘發(fā)或加重抑郁，并破壞神經(jīng)可塑性，這些對慢性應(yīng)激的反應(yīng)可通過抗抑郁治療來對抗。然而，抗抑郁治療也可能導(dǎo)致DE的發(fā)生[14-15]。神經(jīng)性眼部刺激癥狀或疼痛常見于有癥狀的DE患者，這些特征與癥狀的嚴(yán)重性和持久性密切相關(guān)[16]。

1.4神經(jīng)高敏感性 眼部干燥、疼痛和瘙癢是DE常見的癥狀，有幾個(gè)共同特點(diǎn)。多條證據(jù)表明，外周和中樞神經(jīng)細(xì)胞的致敏過程參與了眼部感覺癥狀的產(chǎn)生和維持[17]。

國際疼痛學(xué)會(huì)(IASP)將神經(jīng)病理性疼痛定義為：“由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或功能紊亂而造成的疼痛綜合征”[18]。其主要表現(xiàn)為痛覺敏化，如自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和痛覺超敏。許多被診斷為患DE的患者常描述具有上述神經(jīng)性癥狀。神經(jīng)病理性疼痛是由外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的角膜和結(jié)膜體感神經(jīng)損傷和/或超敏感化(外周和中樞致敏)引起的。

中樞敏化是神經(jīng)病理痛發(fā)生、維持的關(guān)鍵機(jī)制之一，主要涉及脊髓背角神經(jīng)元的超興奮性[19]。中樞敏化機(jī)制主要為神經(jīng)元功能及膜興奮性和突觸效能增強(qiáng)或抑制減少[20]。正常情況下，脊髓背角神經(jīng)元接受外周輸入刺激的強(qiáng)度很弱，不足以誘發(fā)能向更高腦區(qū)傳遞的動(dòng)作電位；在有外周炎癥的情況下，持續(xù)的刺激可以誘導(dǎo)脊髓背角的突觸可塑性，這種突觸效能的放大使普通的閾下刺激也能產(chǎn)生動(dòng)作電位，進(jìn)而向更高級中樞傳遞傷害性信號[21]。強(qiáng)烈和長時(shí)間的痛覺輸入會(huì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)過敏，因此刺激或疼痛會(huì)以神經(jīng)性刺激或神經(jīng)痛病理形式的自主活動(dòng)繼續(xù)存在[22]。

2 保護(hù)性反應(yīng)與適應(yīng)性反應(yīng)

疼痛作為即將發(fā)生或?qū)嶋H發(fā)生的組織損傷的生物警報(bào)，對我們的生存至關(guān)重要。然而，當(dāng)它由傷害感受系統(tǒng)中功能失調(diào)的元件啟動(dòng)和/或維持時(shí)，它本身就是一種神經(jīng)病理性疼痛的疾病。臨界傷害感受系統(tǒng)提供了許多保護(hù)功能，但它在面對蒸發(fā)磨蝕監(jiān)測、保存和恢復(fù)光學(xué)淚膜的中心作用是獨(dú)特的，沒有蒸發(fā)磨蝕，我們的視覺將失去功能[23]。

雖然疼痛是主要的，甚至唯一的角膜刺激感覺，但并不是所有支配角膜的感覺神經(jīng)應(yīng)作為傷害性感受器。有些感受器在受刺激后不會(huì)產(chǎn)生不適感但會(huì)引起淚液分泌，從而保護(hù)眼表。中樞致敏的動(dòng)態(tài)響應(yīng)性增強(qiáng)了由神經(jīng)損傷和炎癥引起的外周疼痛反應(yīng)，源于軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的顯著可塑性。這也是適應(yīng)性反應(yīng)產(chǎn)生的基礎(chǔ)機(jī)制。

3 DE的癥狀

DE的常見癥狀包括干澀感、異物感、燒灼感、癢感、畏光、眼紅、視物模糊、視力波動(dòng)，可以分為傷害性癥狀與神經(jīng)性癥狀。傷害性癥狀常與組織損傷和正常神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，而神經(jīng)性癥狀與生理神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)，而這與眼部組織損傷并不一定相關(guān)。

3.1傷害性癥狀 干眼傷害性癥狀的出現(xiàn)是由感覺神經(jīng)活化誘發(fā)的眼表損傷所引起。對角膜的傷害性刺激活化各亞群的角膜感覺神經(jīng)纖維(機(jī)械，多模態(tài)和冷)，誘發(fā)不同特質(zhì)的不適和疼痛?；颊邔ΠY狀的描述差別很大，可能部分是由于不同類型的角膜傷害感受器和角膜傷害感受器組合的可變激活及對來自不同神經(jīng)病理機(jī)制響應(yīng)的差異。

3.2神經(jīng)性癥狀 DE的神經(jīng)性癥狀可以解釋有癥狀但無相應(yīng)臨床眼表體征的患者。在DE患者中，有部分患者表現(xiàn)為有不適的癥狀但無眼表病變臨床體征的情況。許多DE患者都有慢性疼痛綜合征，表現(xiàn)出逐步增加的嚴(yán)重DE癥狀但不伴有或伴有輕微的眼表病變臨床體征。神經(jīng)病理性疼痛是由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷或病變引起的疼痛，可以解釋這些患者的情況。如角膜神經(jīng)痛，一種有DE類似癥狀卻無“眼干”體征的疾病，常伴有角膜機(jī)械覺過度敏感、角膜神經(jīng)密度及中央?yún)^(qū)朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cell,LC)密度明顯增高,且與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[24]。ONG等[25]的研究通過定量感覺檢查(quantitative sensory tes,QST)證實(shí)，DE癥狀報(bào)告與眼表疾病可測量體征之間的不一致程度與臨床疼痛和痛覺過敏有關(guān)。

表1 傷害性疼痛與神經(jīng)性疼痛的差異

神經(jīng)病理性疼痛不屬于眼表病變[26],因此由神經(jīng)病理機(jī)制引發(fā)癥狀的患者往往容易被漏診。DE患者淚液產(chǎn)生障礙體征的有無還取決于檢查方法的精確度，這受眼表檢查所使用的熒光染色劑的數(shù)量及濃度的影響。無臨床體征表現(xiàn)還可能是由于患者DE癥狀產(chǎn)生與淚液功能障礙無關(guān)或僅有較低的相關(guān)性，即體征的缺失是由神經(jīng)病理機(jī)制引起相關(guān)癥狀的結(jié)果。

3.3兩種癥狀差異 傷害性癥狀常與組織損傷和正常神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，游離角膜神經(jīng)末梢暴露于淚液蒸發(fā)和干旱環(huán)境可延長傷害性癥狀。然而，神經(jīng)性癥狀與生理神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)，而這與眼部組織損傷并不一定相關(guān)。傷害性(生理)疼痛與癥狀有關(guān)，這種癥狀可以成為慢性的，并且能反映出損傷的程度并在痊愈后消失。而神經(jīng)性癥狀有明顯的特征，即在沒有明顯損傷的情況下可以轉(zhuǎn)變?yōu)槁訹27]。對密集和長時(shí)間的外周傷害感受輸入的神經(jīng)可塑性反應(yīng)可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性，可解釋局部麻醉劑不能減輕角膜疼痛。表1闡述了兩種癥狀的差異。

4 DE神經(jīng)性癥狀的評估與治療

臨床實(shí)踐中使用的典型測試方法不足以評估DE患者角膜與淚液功能障礙無直接關(guān)系的體感狀態(tài)[28]。因此由神經(jīng)病理機(jī)制引發(fā)癥狀的患者往往容易被漏診，這造成了診斷與治療的困難,就DE的神經(jīng)病理機(jī)制開展神經(jīng)性癥狀的評估與針對性治療可以為DE患者提供更好的診治。

4.1神經(jīng)性癥狀的評估 在無淚液功能障礙和針對淚液功能障礙治療無效的DE可考慮神經(jīng)病理機(jī)制?；加袎毫徒箲]相關(guān)抑郁癥狀和/或提供非眼部疼痛報(bào)告的DE患者也應(yīng)懷疑具有DE癥狀的神經(jīng)病理機(jī)制。DE的標(biāo)準(zhǔn)治療不能減輕軀體感覺功能障礙的癥狀[28]，因而對具有DE神經(jīng)性癥狀的患者應(yīng)對其癥狀進(jìn)行評估，以便對其進(jìn)行針對性治療。

對臨床疼痛或刺激的評估始于癥狀的產(chǎn)生和加劇，包括癥狀發(fā)生的頻率和持續(xù)時(shí)間、特征、模式強(qiáng)度和輻射及伴隨癥狀[29]。現(xiàn)在臨床上使用麥吉爾神經(jīng)病理性疼痛問卷、NEI-VFQ-25視覺特異性評估等反映患者對自身癥狀主觀的感受。這些評估方法通過簡單的問答形式使醫(yī)生能在短時(shí)間內(nèi)獲得患者的癥狀信息。除此之外，共聚焦顯微鏡可檢測角膜基底下神經(jīng)叢中與軀體感覺功能障礙有關(guān)的形態(tài)學(xué)變化[28]。定量感覺測試可使用Cochet-Bonnett或Belmonte感覺計(jì)來識別軀體感覺功能障礙，包括靈敏度增加和降低[28]。

4.2DE的針對性治療 針對DE的神經(jīng)性癥狀，應(yīng)采用綜合治療。緩解慢性疼痛或刺激癥狀的最有益的一種綜合治療方法是使用保護(hù)性或抗炎癥因子藥物來治療日益加重的眼表損傷與采取抗神經(jīng)病理痛的治療方法來治療眼表感受器功能障礙[30]。

由于炎癥被認(rèn)為是DE的神經(jīng)病理基礎(chǔ)的重要組分之一，許多抗炎藥物例如環(huán)孢菌素、皮質(zhì)類固醇[31]和四環(huán)素及潑尼松龍[32]等被廣泛運(yùn)用于DE的治療。除此之外，角膜體感功能障礙可以通過自身血清治療。自身血清不僅能提供多種神經(jīng)遞質(zhì)改變角膜神經(jīng)功能[33]，還能抑制角膜與結(jié)膜上皮的凋亡以利于DE所致的上皮病的治愈[34]。人工淚液仍然是治療DE的主要方法，應(yīng)用人工淚液治療可相對改善眼表炎癥，增加眼表潤滑和眼表濕度，營養(yǎng)眼表和視神經(jīng)，改善對比敏感度，甚至有助于提高視力。近年來隨著對本病的發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,中西醫(yī)結(jié)合治療DE取得新的進(jìn)展，對于有手術(shù)禁忌證的患者,臨床可應(yīng)用人工淚液等西藥同對患者進(jìn)行辯證施治后的中醫(yī)藥結(jié)合治療[35]。研究表明治療可以增加DE患者淚液中的乳鐵蛋白含量，促進(jìn)DE患者淚液的分泌，延長其淚膜破裂時(shí)間[36]，為DE的治療提供了新思路。

基于心理因素對DE的影響，心理治療也是DE治療中不可或缺的組成成分。如前所述，DE患者持續(xù)眼部癥狀會(huì)導(dǎo)致一系列心理問題，使神經(jīng)病理癥狀惡化，形成惡性循環(huán)。門控理論強(qiáng)調(diào)大腦早疼痛處理中的中心作用，因而認(rèn)知行為治療抑郁癥等類似社會(huì)心理問題大獲成功[37]。如前所述，慢性應(yīng)激可以加重抑郁等一系列不良情緒，因而適當(dāng)使用抗抑郁藥可改善癥狀。

DE神經(jīng)病理疼痛可能是由周圍和/或中樞敏感引起的，疼痛治療藥物可提供顯著的緩解。針對神經(jīng)系統(tǒng)過敏所致的神經(jīng)病理疼痛的治療，一線藥物包括包括抗驚厥藥物(如卡馬西平),三環(huán)類抗抑郁藥、阿片類藥物等[38]。γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid,GABA)是抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的重要藥物[39]。加巴噴丁和普瑞巴林最初被用作抗驚厥藥物，現(xiàn)在被認(rèn)可為治療神經(jīng)病理性疼痛與中樞神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物[40]。這些藥物與神經(jīng)元上電壓依賴性鈣通道的α-2-δ亞基結(jié)合，使鈣內(nèi)流減少，從而降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的興奮性[41]。

5 總 結(jié)

綜上所述，DE的神經(jīng)病理機(jī)制包括炎癥、淚液高滲及分泌障礙、社會(huì)心理因素與神經(jīng)高敏感性。由于DE的感覺障礙、自發(fā)疼痛、異常疼痛和痛覺過敏的特征，DE可表現(xiàn)為慢性神經(jīng)性疼痛病癥，與神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)。針對DE的神經(jīng)性癥狀，可進(jìn)行癥狀的評估以防漏診的發(fā)生，并依據(jù)其神經(jīng)病理機(jī)制開展抗炎與抗神經(jīng)病理疼痛的針對性治療。