角膜移植術(shù)后角膜生物力學(xué)變化的研究進(jìn)展

韓晶 吳夢(mèng)亮 王艷

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031)

角膜生物力學(xué)[1]是角膜受外力作用時(shí)產(chǎn)生形變及恢復(fù)平衡的特性，與角膜的黏彈性有關(guān)，它對(duì)維持角膜形態(tài)起重要作用。許多眼部疾病會(huì)引起角膜生物力學(xué)變化，已有大量研究報(bào)道圓錐角膜[2]、Fuchs角膜內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良[3]、高度近視[4]、青光眼[5]、準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)后[6]等的角膜生物力學(xué)參數(shù)同健康受試者比較有明顯差異。隨著角膜供體的增加、角膜植片保存技術(shù)及角膜移植術(shù)的發(fā)展，角膜移植術(shù)在臨床中的應(yīng)用越來越多，但無論是穿透性角膜移植術(shù)，還是成分角膜移植術(shù)，都會(huì)直接對(duì)角膜生物力學(xué)產(chǎn)生影響。近年來，各種角膜移植術(shù)后角膜生物力學(xué)的改變也成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)之一，在此本文予以綜述。

1 角膜的生物力學(xué)特性

角膜具有黏彈性[7-8]，包括彈性與黏滯性。彈性是指彈性材料在外力作用下發(fā)生形變，外力去除后恢復(fù)原有形態(tài)的特性。黏滯性是指黏滯性材料在受到外部剪切力作用時(shí)發(fā)生形變，其內(nèi)部產(chǎn)生對(duì)形變抵抗的特性。了解角膜的這些特性對(duì)理解角膜生物力學(xué)測(cè)量原理有幫助。

2 在體角膜生物力學(xué)測(cè)量方法

2.1 眼反應(yīng)分析儀 眼反應(yīng)分析儀( ocular response analyzer，ORA)在2005年投入使用，是第1個(gè)用來檢測(cè)在體角膜生物力學(xué)性能的設(shè)備[9]。ORA[9]是一個(gè)非接觸式壓力計(jì)，由快速氣體脈沖裝置和紅外線發(fā)射及感應(yīng)裝置組成。當(dāng)快速氣體脈沖裝置逐漸加大壓力致中央角膜逐漸向內(nèi)凹陷，角膜被壓平時(shí)的壓力被稱為P1；然后壓力逐漸減少，角膜由于自身的彈性逐漸恢復(fù)原有的形態(tài)過程中再一次達(dá)到壓平狀態(tài)的壓力稱P2，角膜形變的整個(gè)過程被紅外線感應(yīng)裝置感應(yīng)。依據(jù)P1和P2計(jì)算出ORA的4個(gè)參數(shù)(圖1)：①角膜滯后量(corneal hysteresis ,CH)，CH=P1-P2，反映角膜的黏滯性[2, 10-13]。②角膜阻力因子(corneal resistance factor,CRF)，CRF=P1-kP2( 其中k為常數(shù)[8])，CRF與角膜彈性相關(guān)[2, 10-13]。這2個(gè)參數(shù)與眼壓(intraocular pressure, IOP)[13]、年齡[14-16]、眼軸長(zhǎng)度[17]呈負(fù)相關(guān)。大部分學(xué)者認(rèn)為中央角膜厚度(central corneal thickness，CCT)與CH和CRF呈正相關(guān)[14-16, 18-19]，但是亦有學(xué)者[20]認(rèn)為兩者無相關(guān)性。角膜曲率(corneal curvature， CC)與CH及CRF的相關(guān)性有較大的爭(zhēng)議，可能與人種不同有關(guān)[15]。③角膜代償眼壓(cornea-corrected IOP，IOPcc)，IOPcc受角膜特性影響小，有學(xué)者認(rèn)為IOPcc對(duì)于角膜膨脹性疾病可能更為準(zhǔn)確[2]。但Clemmensen等[3]認(rèn)為對(duì)Fuchs角膜內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良及角膜內(nèi)皮移植術(shù)后患者IOPcc不如Goldmann壓平眼壓(Goldmann applanation tonometer IOP，IOPGAT)和動(dòng)態(tài)輪廓眼壓(dynamic contour tonometer IOP，IOPDCT)精確。④Goldman相關(guān)眼壓(Goldmann correlated intraocular pressure，IOPg)，IOPg是P1和P2的平均值。正是由于ORA測(cè)得的角膜生物力學(xué)參數(shù)包含經(jīng)驗(yàn)性的測(cè)量結(jié)果[21]及受許多因素的影響，有研究者[22]認(rèn)為ORA可能不能完全反映角膜生物力學(xué)的全部特性。

圖1. ORA在正常人眼中做出的圖形

2.2 可視化角膜生物力學(xué)分析儀 可視化角膜生物力學(xué)分析儀(corneal visualization scheimpflug technology，Corvis ST，CST)是另一種非接觸式的設(shè)備，采用氣沖印壓技術(shù)(恒定的氣體脈沖[23])引起角膜形變并逐漸恢復(fù)至初始狀態(tài)。同時(shí)Scheimpflug 高速相機(jī)(每秒獲得4 330幀圖像[24])動(dòng)態(tài)記錄角膜中央水平截面形變的全過程，在有效測(cè)得IOP、CCT的同時(shí)獲得反應(yīng)角膜生物力學(xué)特性相關(guān)的10余種參數(shù)[25](圖2)。這些參數(shù)中的大部分與IOP、眼軸長(zhǎng)度、年齡、CCT相關(guān)[25]，少部分與角膜曲率相關(guān)[22, 26]。CST能夠動(dòng)態(tài)記錄角膜形變的細(xì)節(jié)[16, 22]，對(duì)許多疾病的檢測(cè)具有良好的重復(fù)性[27]。但是當(dāng)角膜混濁時(shí)，Scheimpflug成像技術(shù)在清晰成像上是有限的[10]。

隨著角膜生物力學(xué)測(cè)量方法在臨床上的應(yīng)用，使得認(rèn)識(shí)和評(píng)價(jià)角膜生物力學(xué)特性成為可能，為進(jìn)一步加深對(duì)某些疾病的認(rèn)識(shí)，對(duì)精確測(cè)量IOP、疾病的早期診斷以及評(píng)價(jià)不同手術(shù)方式等提供了有力的工具。

圖2. CST在正常人眼中做出的圖形和CST參數(shù)及其定義

3 角膜移植術(shù)后角膜生物力學(xué)的變化

3.1 穿透性角膜移植術(shù) 穿透性角膜移植術(shù)(penetrating keratoplasty，PK)是最傳統(tǒng)的角膜移植手術(shù)方式，手術(shù)更換了患者病變的全層角膜。 Shin等[13]首次使用ORA對(duì)不同疾病PK術(shù)后角膜生物力學(xué)變化進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)同對(duì)側(cè)健眼比較，術(shù)眼CH值降低，CRF值升高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)發(fā)現(xiàn)IOPg和IOPcc較對(duì)側(cè)健眼明顯升高，CCT降低，認(rèn)為PK術(shù)后角膜生物力學(xué)的變化可能與IOP及CCT的變化有關(guān)，但該研究受限于樣本量小(26例)、受試個(gè)體異質(zhì)性及角膜縫線的影響。Yenerel等[2]對(duì)不同階段的圓錐角膜及PK術(shù)后患者角膜生物力學(xué)特征進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)與正常人相比，不同階段的圓錐角膜患者CH、CRF均降低,而且病程越嚴(yán)重，改變?cè)矫黠@。雖然PK術(shù)后患者CH、CRF值較正常人明顯降低，但較圓錐角膜患者仍有升高，認(rèn)為PK有助于圓錐角膜患者生物力學(xué)的恢復(fù)，但仍不能恢復(fù)至正常水平，可能與保留病變角膜組織有關(guān)。Elham等[28]卻發(fā)現(xiàn)，使用CST檢測(cè)不同病程嚴(yán)重程度的圓錐角膜患者角膜生物力學(xué)參數(shù)無明顯差異，與ORA檢測(cè)結(jié)果不一致，可能與不同測(cè)量?jī)x器、不同測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)、不同分組方法有關(guān)。Feizi等[29]首次對(duì)PK術(shù)中供體直徑和CCT對(duì)角膜生物力學(xué)的影響進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)供體直徑越大，CCT越厚，則CH和CRF值就越大，認(rèn)為可能與供體直徑越大，能提供更多的角膜內(nèi)皮細(xì)胞，而且切口邊緣橫截面積更大，有利于減小術(shù)后散光等有關(guān)。研究者還發(fā)現(xiàn)，角膜植片-植床差0.5 mm組的CH和CRF值明顯高于0.25 mm組。但是供體直徑越大，可能會(huì)導(dǎo)致更高概率的免疫排斥及術(shù)后近視的發(fā)生。 Modis等[30]使用CST對(duì)不同疾病患者PK術(shù)后角膜生物力學(xué)變化進(jìn)行研究，平均隨訪43個(gè)月，發(fā)現(xiàn)PK術(shù)后除HC-time、RoC、CCT明顯降低外，其余參數(shù)無明顯差異，認(rèn)為PK術(shù)后角膜生物力學(xué)性能可能仍保持穩(wěn)定。

綜上所述，PK術(shù)后角膜生物力學(xué)特性變化的研究結(jié)果不一致，同時(shí)PK術(shù)前不同原發(fā)疾病的結(jié)論也不一致。大部分研究證實(shí)圓錐角膜患者CH和CRF明顯低于健康受試者[2, 27]，CST的檢測(cè)結(jié)果顯示同正常對(duì)照組比較也有明顯差異。Elham等[28]發(fā)現(xiàn)A1T能辨別出93%的圓錐角膜患者，認(rèn)為A1T可能是診斷圓錐角膜十分有價(jià)值的參數(shù)。Del等[31]發(fā)現(xiàn)同正常對(duì)照組比較，F(xiàn)uchs角膜內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良患者CH、CRF明顯降低，CCT、IOPcc明顯升高，IOPGAT、IOPg無明顯差異。Lenk等[32]對(duì)29例(29眼)邊緣角膜變性患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)同正常對(duì)照組相比，邊緣角膜變性患者CH、CRF明顯降低；但調(diào)整IOP、CCT后，CH、CRF同正常對(duì)照組比較無明顯差異，CST參數(shù)也無明顯差異，認(rèn)為可能CST不能用于鑒別邊緣角膜變性患者和正常人。Trufanov等[33]發(fā)現(xiàn)大皰性角膜病變患者CH及CRF值明顯低于正常對(duì)照組。是否角膜移植術(shù)前眼部疾病對(duì)術(shù)后角膜生物力學(xué)特性存在決定性影響有待進(jìn)一步研究。

3.2 深部前板層角膜移植術(shù) 隨著角膜移植術(shù)技術(shù)的發(fā)展，角膜病變未累積內(nèi)皮層患者可實(shí)施深部前板層角膜移植術(shù)(deep anterior lamellar keratoplasty，DALK)。DALK由于保留患者后彈力層和內(nèi)皮層，提高了手術(shù)的安全性及降低了患者術(shù)后免疫排斥率，與PK相比，其對(duì)角膜生物力學(xué)的影響也吸引了研究者的關(guān)注。Hosny等[34]首次使用ORA比較PK和DALK后角膜生物力學(xué)的不同，PK組、DALK組及正常對(duì)照組均為21例(21眼)；術(shù)后2個(gè)月,發(fā)現(xiàn)PK組CH和CRF值明顯低于DALK組及正常對(duì)照組，而DALK組CH和CRF值同正常對(duì)照組無明顯差異，認(rèn)為連續(xù)的后彈力層對(duì)移植角膜起支撐作用并能夠維持角膜生物力學(xué)特性穩(wěn)定。Acar等[35]隨訪至術(shù)后21個(gè)月也得出相似結(jié)果。Jafarinasab等[36]卻得出不一樣的結(jié)果。Jafarinasab的研究中，PK組45眼, DALK組23眼，平均隨訪至PK術(shù)后31.4個(gè)月及DALK術(shù)后29.2個(gè)月，未設(shè)正常對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)2組CH和CRF值無明顯差異。Abdelkder等[37]也進(jìn)行了類似的研究,DALK組20眼，PK組25眼,正常對(duì)照組20眼。不同之處在于, Abdelkder設(shè)立了2個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn),即術(shù)后6個(gè)月及術(shù)后1年，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個(gè)月，PK組CH和CRF值明顯低于DALK組及正常對(duì)照組；而術(shù)后1年，3組間CH值無明顯差異，僅PK組CRF值低于正常對(duì)照組；DALK組在術(shù)后6個(gè)月及術(shù)后1年CH及CRF值與正常對(duì)照組無明顯差異。他認(rèn)為DALK術(shù)后角膜生物力學(xué)的恢復(fù)可能較PK術(shù)后快，可能的原因是DALK術(shù)后角膜損傷修復(fù)有2個(gè)來源：一是深部角膜板層界面，二是角膜移植切口邊緣，而PK術(shù)后角膜損傷修復(fù)僅來自角膜移植切口邊緣，即DALK術(shù)后的角膜損傷修復(fù)來源更廣泛，所以在術(shù)后早期能夠更快地恢復(fù)角膜生物力學(xué)性能。同時(shí)可能與DALK對(duì)眼內(nèi)壓力及周邊內(nèi)環(huán)境的改變不如PK大，短期類固醇激素的使用及角膜縫線的影響有關(guān)。

綜上所述，術(shù)后隨訪時(shí)間不同可能是造成上述研究結(jié)果不同的原因，即DALK術(shù)后角膜生物力學(xué)性能的恢復(fù)可能較PK術(shù)后更快。而使用CST的研究較少，VELLARA等[38]使用CST比較PK及DALK術(shù)后角膜生物力學(xué)不同，選取PK組42眼，DALK組27眼，正常對(duì)照組152眼，發(fā)現(xiàn)PK組DA明顯高于其他2組，且PK組有更多CST參數(shù)異于正常對(duì)照組，認(rèn)為同PK比較，DALK術(shù)后角膜生物力學(xué)特性更接近于正常對(duì)照組。

3.3 撕除后彈力層的角膜內(nèi)皮移植術(shù) 撕除后彈力層的角膜內(nèi)皮移植術(shù)(Descemets stripping automated endothelial keratoplasty，DSAEK)目前被應(yīng)用于內(nèi)皮功能失代償?shù)墙悄せ|(zhì)仍健康的患者，不僅利于更快的術(shù)后恢復(fù)，而且大大地降低了術(shù)后散光及創(chuàng)傷性切口裂開的發(fā)生率。Clemmensen等[3]首次對(duì)Fuchs角膜內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良及DSAEK術(shù)后患者角膜生物力學(xué)變化進(jìn)行研究，F(xiàn)uchs組18例(18眼)，DSAEK組17例(17眼)(DSAEK術(shù)后3個(gè)月)，正常對(duì)照組35例(35眼)，發(fā)現(xiàn)同正常對(duì)照組比較，F(xiàn)uchs組及DSAEK組CH及CRF值明顯降低，而Fuchs組CH及CRF值同DSAEK組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為可能供體的基質(zhì)層和Descemet膜并沒有完整地成為受體角膜的一部分，所以不能增強(qiáng)角膜生物力學(xué)特性。另外，角膜本身病變及相關(guān)水腫可能造成角膜長(zhǎng)期甚至永久損傷，導(dǎo)致角膜內(nèi)皮移植術(shù)后角膜生物力學(xué)性能未增強(qiáng)。Faramarzi等[39]也做了相似研究，選取22例大皰性角膜病變患者，一眼行DSAEK，對(duì)側(cè)健眼為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)術(shù)前大皰性角膜病變患者CH和CRF明顯低于對(duì)側(cè)健眼，但術(shù)后6個(gè)月，CH和CRF明顯升高且接近對(duì)側(cè)健眼。這2項(xiàng)研究的差異可能在于受試者年齡及供體角膜組織厚度等不同。Maeda等[23]首次使用CST比較3種角膜移植手術(shù)后角膜生物力學(xué)的不同，選取PK組20例(20眼)，DALK組14例(14眼)，DSAEK組15例(15眼)，正常對(duì)照組50例(50眼)，術(shù)后3個(gè)月余，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組比較，PK組和DALK組DA明顯升高，RoC明顯降低。研究者認(rèn)為DA升高以及RoC降低代表角膜硬度降低，故認(rèn)為PK和DALK術(shù)后角膜生物力學(xué)特性較正常對(duì)照組降低；DSAEK術(shù)后DA值較PK和DALK術(shù)后明顯降低，認(rèn)為可能DSAEK術(shù)后角膜完整性較PK和DALK術(shù)后高，但是DSAEK術(shù)后RoC較正常對(duì)照組明顯降低的原因有待進(jìn)一步研究，而且該研究受限于DSAEK組年齡明顯高于其他各組及縫線的影響。Feizi等[40]也進(jìn)行了相似研究，不同點(diǎn)在于研究者使用ORA進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)同正常對(duì)照組比較，DSAEK組CH和CRF值明顯降低，而PK組和DALK組同正常對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為DSAEK術(shù)后角膜生物力學(xué)特性降低可能是由于去除患者后彈力層，以及術(shù)后患者基質(zhì)層成分發(fā)生改變，組織病理學(xué)也發(fā)現(xiàn)大皰性角膜病變患者DSAEK術(shù)后淺層基質(zhì)積聚的膠原蛋白及纖維蛋白-1等成分減少，同時(shí)可能與DSAEK術(shù)后缺少角膜損傷修復(fù)界面有關(guān)。但此研究受限于DSAEK組年齡及CCT明顯大于其他各組。Hugo等[41]使用CST研究DALK術(shù)后和DSAEK術(shù)后角膜生物力學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)DALK組和DSAEK組RoC較正常對(duì)照組明顯降低，而DA雖有升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)發(fā)現(xiàn)CCT與RoC正相關(guān)，與DA負(fù)相關(guān)。Trufanov等[33]比較大皰性角膜病變患者PK術(shù)后及DSAEK術(shù)后角膜生物力學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)前患者CH和CRF較正常對(duì)照組明顯降低。雖然術(shù)后6個(gè)月CH和CRF值升高，但直至觀察至術(shù)后5年，CH和CRF值仍明顯低于正常對(duì)照組，而PK組與DSAEK組無明顯差異。綜上所述，DSAEK術(shù)后同PK和DALK術(shù)后角膜生物力學(xué)的比較仍有爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié)語(yǔ)

研究角膜移植術(shù)后角膜生物力學(xué)特性變化，有助于進(jìn)一步理解不同角膜移植術(shù)的特點(diǎn)及術(shù)后角膜愈合的規(guī)律，對(duì)角膜移植提供了新的評(píng)估方法，同時(shí)也提高了患者術(shù)后真實(shí)眼壓評(píng)估的準(zhǔn)確性。隨著ORA和CST等在體角膜生物力學(xué)測(cè)量方法臨床上的應(yīng)用，使得評(píng)價(jià)角膜移植術(shù)后角膜生物力學(xué)特性變化成為可能；但在測(cè)量角膜生物力學(xué)特性時(shí)，不同的測(cè)量?jī)x器間有差異；同時(shí)測(cè)量結(jié)果可能受CCT、IOP、角膜縫線等影響，也可能與原發(fā)病、術(shù)后測(cè)量時(shí)間等有關(guān)，使得部分測(cè)量結(jié)果有爭(zhēng)議。另外，由于角膜生物力學(xué)參數(shù)眾多，特別是CST，提供了大量的生物力學(xué)參數(shù)，其在臨床中的具體意義及應(yīng)用仍有待進(jìn)一步的研究。