免疫檢查點抑制劑治療尿路上皮癌的臨床經(jīng)驗

王喆 呂程程 付水 畢緩 付成 曾宇

尿路上皮癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。肌層浸潤性尿路上皮癌惡性程度高，易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移且預(yù)后差，傳統(tǒng)的以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案只能使患者的中位總生存時間維持在15個月左右［1］。過去30多年，局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的5年生存率一直不超過5%［2］，近年來針對程序性死亡受體（programmed cell death protein-1，PD-1）及程序性死亡配體1（programmed cell death protein-ligand 1，PD-L1）為靶點的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）應(yīng)用于臨床，使局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌系統(tǒng)治療有了突破性的進展。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了atezolizumab、pembrolizumab、nivolumab、avelumab、durvalumab 5種免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）藥物，用于治療鉑類化療失敗或不耐受化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。以上5種藥物在臨床試驗中的客觀有效率（overall response rate，ORR）在20%左右，均優(yōu)于傳統(tǒng)二線化療；而在腫瘤組織中PD-L1陽性表達的患者，其ORR更接近30%［3-7］。本研究旨在探討ICIs在臨床應(yīng)用中治療尿路上皮癌的臨床有效性與安全性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2016年7月至2019年4月32例于遼寧省腫瘤醫(yī)院使用ICIs治療尿路上皮癌患者的臨床資料，其中男性23例、女性9例，年齡范圍為51～91歲，中位年齡為67歲。所有患者均經(jīng)病理學(xué)證實為原發(fā)性肌層浸潤性或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。32例患者中原發(fā)腫瘤為9例、轉(zhuǎn)移性腫瘤為23例，主要轉(zhuǎn)移部位包括淋巴結(jié)、腎上腺、肝臟等內(nèi)臟、肺及骨骼等部位。

1.2 方法

1.2.1 ICIs藥物使用情況 32例患者中20例為經(jīng)至少1 種含鉑類（順鉑、卡鉑等）化療失敗者，12 例評估為不能耐受化療。其中膀胱癌13 例、輸尿管癌12例、腎盂癌7 例。32 例患者中自行選擇pembrolizumab和nivolumab分別為19例、用藥方案每3周/次和13例、用藥方案每2周/次，均靜脈滴注（3 mg/kg）。使用nivolumab 和pembrolizumab 治療患者的中位用藥周期分別為7個周期、約14周和5個周期、約15周。

1.2.2 PD-L1表達檢測 32例患者中15例自愿行組織中PD-L1表達檢測，并均使用VENTANA SP263試劑盒（瑞士羅氏公司），17 例未行檢測。PD-L1 陽性定義：如腫瘤浸潤免疫細胞（immune cell，IC）比例＞1%，即腫瘤細胞（tumor cell，TC）或IC 比例均≥25%；如IC 比例≤1%，即TC 比例≥25%或IC 為100%。反之則定義為PD-L1陰性。15例患者中PD-L1陽性和陰性表達分別為12例和3例。

1.2.3 療效評價 采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1），每2 個月行腫瘤影像學(xué)檢查評價療效。分為完全緩解（complete remission，CR），部分緩解（partial remission，PR），疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progression disease，PD）。疾病控制率（disease control rate，DCR）為確認(rèn)的CR、PR、SD 患者占總患者的比例，客觀有效率（overall response rate，ORR）為CR、PR 患者占總患者的比例，無疾病進展生存（progression free survival，PFS）期為患者行ICIs治療至疾病進展或任何原因停止治療的時間間隔，總生存（overall survival，OS）期為患者行ICIs治療至任何原因死亡的時間間隔。

1.2.4 隨訪 所有患者隨訪通過電話、門診及住院信息收集。隨訪內(nèi)容包括患者生存狀況，ECOG 評分，血、尿常規(guī)，血生化，甲狀腺功能，心功能，針對病灶部位的CT、膀胱鏡檢查等，同時嚴(yán)密監(jiān)測免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs），并根據(jù)常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0 版評定irAEs分級。隨訪截止時間為2019年4月，隨訪時間1～33個月，中位隨訪時間為6個月，無失訪率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。年齡和生存時間采用中位數(shù)表示，分類變量采用計數(shù)及百分?jǐn)?shù)表示，生存分析采用Kaplan-Meier法計算。

2 結(jié)果

2.1 療效分析

32 例患者中4 例CR、7 例PR、5 例SD、9 例PD、7例尚未到達評估時間，總ORR 為44.0%（11/25）、總DCR為64.0%（16/25），至少經(jīng)1種含鉑類化療失敗患者的ORR為33.3%（5/15）、未經(jīng)鉑類化療患者ORR為60.0%（6/10），見表1。部分PR及CR患者影像學(xué)表現(xiàn)見圖1。

表1 32例患者的ICIs治療療效分析

表1 32例患者的ICIs治療療效分析（續(xù)表1）

圖1 部分PR及CR患者影像學(xué)表現(xiàn)

患者中位PFS 為8 個月，中位OS 為11 個月（圖2）。32例患者中16例停用ICIs，9例出現(xiàn)PD，中斷治療的最常見原因是PD，其次是經(jīng)濟負擔(dān)和irAEs。11例使用ICIs治療后疾病得到緩解（PR+CR），其中5例在停藥后隨訪期間內(nèi)未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)（圖3）。

根據(jù)RICIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，32例患者共有43個可測量病灶，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為21個、肝臟等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移8個、肺轉(zhuǎn)移7個、骨轉(zhuǎn)移4個、腎上腺轉(zhuǎn)移3個（表2）。CR、PR、SD患者多為原位腫瘤或最多不超過2個轉(zhuǎn)移病灶；PD患者多為存在2個及以上的轉(zhuǎn)移病灶。32例患者中同時存在2個及以上轉(zhuǎn)移病灶的共13例（40.6%），13例中包括9例PD患者。

2.2 不良反應(yīng)

使用pembrolizumab 和nivolumab 治療，患者耐受性良好，32例患者中29例出現(xiàn)irAEs，大多數(shù)irAEs為1～2 級，最常見的irAEs 為乏力、肝功能異常、皮疹、甲減等（表3）。32 例患者中2 例因出現(xiàn)嚴(yán)重和持續(xù)的irAEs導(dǎo)致治療中斷，5例出現(xiàn)irAEs后行靜脈滴注皮質(zhì)類固醇治療，1 例發(fā)生與irAEs 可能相關(guān)的死亡（重度血小板減少）。

圖2 32例患者使用ICIs治療后生存分析

圖3 11例CR和PR患者使用ICIs的治療、起效及持續(xù)時間

表2 不同轉(zhuǎn)移部位的ICIs療效分析

表3 32例患者irAEs分析

3 討論

免疫檢查點治療是使用特異性抗體阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合，抑制該通路的激活，解除免疫檢查點對T淋巴細胞的抑制狀態(tài)，恢復(fù)T細胞對腫瘤細胞的殺傷性。在ICIs治療尿路上皮癌的臨床試驗中，癌組織中PD-L1 表達水平被認(rèn)為是ICIs 療效的預(yù)測標(biāo)記物之一［8］，但也存在部分PD-L1表達陰性患者在ICIs治療中獲益。

本研究中12例PD-L1表達患者的ORR為33.3%（4/12），略高于報道中的30%［9］，但與總ORR的44.0%（11/25）相比并未體現(xiàn)出人群優(yōu)勢，表明僅檢測PDL1 表達對療效預(yù)測的局限性。研究表明，腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）高及存在DNA 錯配修復(fù)缺陷（deficient mismatch repair，DMMR）患者使用ICIs 治療有效率更高［10］。尿路上皮癌在所有實體腫瘤中TMB 較高，位于第4 位［11］，這可能是其對ICIs治療有效率較高的原因之一。目前研究提示，TMB及DMMR 可作為ICIs 治療獲益的補充標(biāo)記物［8，12］。本研究中，總ORR 偏高的主要原因可能是研究樣本量過小，存在選擇偏倚。此外，患者整體的疾病負荷可能與臨床試驗入組患者不盡相同，如在臨床試驗中均為鉑類一線化療失敗或不耐受化療的晚期腫瘤患者，而本研究中9例患者因合并多種基礎(chǔ)疾病等原因存在手術(shù)禁忌或被評估為不能耐受化療，直接使用ICIs治療。本研究的9例患者因未行鉑類化療，實為一線治療使用ICIs，其中已行影像評估的5例患者ORR 高達60.0%（3/5），臨床獲益較為顯著。目前，ICIs作為一線治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期尿路上皮癌，或作為新輔助治療原發(fā)腫瘤具有頗為樂觀的前景［11，13］。

ICIs治療在臨床實踐中由于費用較高，周期也是一個重要問題，多數(shù)臨床試驗設(shè)定最長ICIs治療時間為2年，使絕大多數(shù)患者無法承受。本研究中，CR或PR 患者多數(shù)維持治療時間在8 個月之內(nèi)。截至目前，尚未有CR或PR患者因停藥而發(fā)生PD。

irAEs是ICIs臨床使用中需重點關(guān)注的問題。前期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示［3-7］，大多數(shù)患者發(fā)生irAEs 為1～2 級的輕至中度不良事件，但嚴(yán)重或危及生命的3～4級irAEs也時有發(fā)生。本研究的irAEs死亡率約為3.1%（1/32），與文獻報道約為2%［14］相近。irAEs是一種延遲性反應(yīng)，持續(xù)時間較長。irAEs 的確切發(fā)病機制尚不清楚，irAEs 也可能因ICIs 藥物的不同而不一致，而對治療有持久反應(yīng)的患者可能更易發(fā)生irAEs，但這種關(guān)聯(lián)尚不完全清楚［15］。

綜上所述，ICIs用于鉑類化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌療效明確，ICIs已被列入相關(guān)指南的首選推薦二線治療方案。對于不能耐受或不愿接受化療，或不適合手術(shù)的原發(fā)性尿路上皮癌患者，一線使用ICIs也是臨床中可行的治療方案。由于irAEs可能發(fā)生較晚，甚至在終止治療之后仍可能出現(xiàn)長期慢性并發(fā)癥，因此對irAEs 需早期識別和給予持續(xù)治療。