阿帕替尼治療小細胞肺癌的臨床療效及安全性*

金釗 宋蕾 崔建琦 趙艷濱

小細胞肺癌是肺癌的一種病理亞型，占肺癌的15%～20%［1-2］?；熉?lián)合放療仍為小細胞肺癌的主要治療手段［3］。盡管初始化放療療效明顯，但多數(shù)患者短期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，且復(fù)治后的治療有效率大幅降低，使得局限期小細胞肺癌的中位生存期不超過24 個月，廣泛期不超過12 個月［4］，5年生存率不足5%［5］。近10余年分子靶向藥物明顯改善了非小細胞肺癌的預(yù)后，但針對小細胞肺癌的靶向治療卻未見突破，因此尋找一種不良反應(yīng)輕、療效好的新藥尤為重要。血管生成在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。在癌基因的激活誘導(dǎo)下，趨使腫瘤內(nèi)血管生成，使得內(nèi)外部腫瘤細胞均可得到充足氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，腫瘤體積迅速增大。因此，阻斷腫瘤血管生成過程中的任一環(huán)節(jié)均可使腫瘤生長受到限制［6］。血管內(nèi)皮生長因子是其中作用最強、最重要的血管生成因子［7］。阿帕替尼作為中國自主研發(fā)的抗血管生成藥物，通過與VEGFR-2結(jié)合，競爭性抑制VEGF與VEGFR-2結(jié)合及VEGFR-2自動磷酸化，從而發(fā)揮強有力的抗腫瘤作用［8］，目前批準(zhǔn)用于胃癌二線及以上治療［9］，但對于小細胞肺癌的研究仍在探索中。本研究收集2016年1月至2017年12月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治41例多線治療失敗后的小細胞肺癌患者臨床資料，探討使用阿帕替尼在晚期小細胞肺癌患者治療中的應(yīng)用，以延長晚期小細胞肺癌患者的生存期。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2016年1月至2017年12月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治并經(jīng)病理學(xué)確診的41例小細胞肺癌患者，其中男性24 例，女性17 例。所有患者均接受2 線及以上化療或放射治療。其中腦轉(zhuǎn)移10例。所有病例信息完整，診療過程詳實。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對多線治療失敗的晚期小細胞肺癌患者給予阿帕替尼靶向治療?；颊呖诜⑴撂婺?00 mg/d，直至病情進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。若出現(xiàn)3～4 級阿帕替尼相關(guān)不良事件，則減量至250 mg/d，每2個周期進行1次療效評估。

1.2.2 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 按照RECIST 1.1 版標(biāo)準(zhǔn)進行療效評價，分為完全緩解（completely response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。CR+PR 為客觀緩解率（objective response rate，ORR）。CR+PR+SD為疾病控制率（disease control rate，DCR）。

1.2.3 不良反應(yīng) 口服阿帕替尼可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括手足綜合征、出血、高血壓、蛋白尿、疲乏。觀察不良反應(yīng)與患者療效之間的關(guān)系，并對相關(guān)不良反應(yīng)給予對癥治療，不良反應(yīng)嚴(yán)重時需要停藥。采用NCICTCAE 4.0版標(biāo)準(zhǔn)評價不良反應(yīng)，分級1～4級。

1.2.4 隨訪 患者每周監(jiān)測血壓1 次，每2 周復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功和心電圖，每6 周進行CT 掃描。隨訪截至2018年5月。無進展生存時間（progression free survival，PFS）定義為首次服用阿帕替尼至腫瘤進展或死亡時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。頻數(shù)資料用百分率（%）表示，頻數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料采用描述，生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。生存期組間比較采用Log-rank法。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效分析

本研究共納入41例小細胞肺癌患者口服阿帕替尼（表1）。至隨訪截止，ORR 為12.19%（5/41），DCR為80.48%（33/41）（表2），中位PFS 為4.1 個月（圖1）。其中10例腦轉(zhuǎn)移患者中2例療效達到PR。

表1 41例小細胞肺癌患者臨床資料

表2 不同組患者對阿帕替尼的臨床反應(yīng) 例

圖1 41例小細胞肺癌患者PFS生存曲線

2.2 不良反應(yīng)及安全性分析

不良反應(yīng)中高血壓21 例（51.21%），其中Ⅰ級10例（24.39%），Ⅱ級5例（12.19%），Ⅲ級6例（14.63%），無Ⅳ級。手足綜合征13 例（31.70%），其中Ⅰ級7 例（17.07%），Ⅱ級5例（12.19%），Ⅲ級1例（2.43%）。蛋白尿12 例（29.26%），其中Ⅰ級9 例（21.95%），Ⅱ級3例（7.31%），無Ⅱ級以上蛋白尿。疲乏9例（21.95%），其中Ⅰ級7 例（17.07%），Ⅱ級2 例（4.87%）。轉(zhuǎn)氨酶升高3 例（7.31%），均為Ⅰ級。其他少見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、頭暈、血液學(xué)毒性等，其中頭疼、惡心嘔吐癥狀主要發(fā)生在腦轉(zhuǎn)移患者，主要為Ⅰ～Ⅱ級，多無需特殊處理（表3）。

表3 阿帕替尼治療41例小細胞肺癌患者的不良反應(yīng) 例

3 討論

小細胞肺癌是惡性程度高、侵襲性強、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的難治性惡性腫瘤。雖經(jīng)10 余年，小細胞肺癌的發(fā)病機制、驅(qū)動基因、新藥研發(fā)等領(lǐng)域研究有所進展，但治療模式和療效未見突破。近年抗血管生成治療在各大腫瘤的治療中取得一定的療效，為探索抗血管生成治療在小細胞肺癌中的療效，基于ALTER 1202 臨床研究［10］中安羅替尼的優(yōu)異表現(xiàn)，安羅替尼治療后患者總生存期（overall survival，OS）顯著延長2.4個月，死亡風(fēng)險下降47%，已被批準(zhǔn)作為小細胞肺癌三線及以上治療的Ⅱ級推薦。

對小細胞肺癌的研究顯示，細胞在乏氧狀態(tài)下，VEGFR表達顯著增加，而阿帕替尼是一個強效VEGFR-2 的抑制劑。因此，近年有研究探索阿帕替尼作為廣泛期小細胞肺癌維持治療的效果。一項關(guān)于阿帕替尼用于難治性廣泛期小細胞肺癌的單臂多中心Ⅱ期前瞻性研究［11］，招募40例經(jīng)過2次或3次化療的廣泛期小細胞肺癌患者，1 次/d 接受初始劑量為500 mg的阿帕替尼。中位PFS和OS分別為3.0個月和5.8個月。最常觀察到的3 級或以上與治療相關(guān)的不良事件為高血壓、手足綜合征、L-γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高。另一項關(guān)于難治性小細胞肺癌患者的回顧性研究［12］，選取22例二線治療失敗的小細胞肺癌患者，口服阿帕替尼的初始劑量為500 mg/d，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。中位PFS 為135 d，DCR為86.4%。主要的3 級或4 級不良反應(yīng)是高血壓（22.7%）、手足綜合征（13.6%）和蛋白尿（9.1%）。另一項單中心回顧性研究［13］廣泛期小細胞肺癌的治療，23例患者的PFS為4.1個月，OS為12.5個月，常見不良反應(yīng)為手足綜合征、高血壓、疲乏等。有研究［14］探索了阿帕替尼作為廣泛期小細胞肺癌的維持治療。對1 例在4 線化療失敗后接受了阿帕替尼的挽救治療的小細胞肺癌患者進行評估，1 個月后達到PR，最終獲得了5 個月的PFS，阿帕替尼作為多線治療后的挽救方案有一定療效。上述研究均表明，阿帕替尼有可能適用于小細胞肺癌三線治療方案，甚至是標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。

本研究通過對接受阿帕替尼治療的41例晚期小細胞肺癌患者臨床資料進行分析，ORR為12.19%（5/41），DCR為80.48%（33/41），中位PFS為4.1個月。研究結(jié)果顯示在二線及以上治療情況下，阿帕替尼治療小細胞肺癌治療有一定有效率。最常見的不良事件為高血壓（51.21%）、手足綜合征（31.70%）、蛋白尿（29.26%）、疲乏（21.95%），其中3～4級不良反應(yīng)為高血壓（14.63%）、手足綜合征（2.44%），上述不良反應(yīng)均可通過減少藥物劑量得到緩解。

有研究嘗試探索阿帕替尼聯(lián)合化療治療小細胞肺癌的臨床有效性。一項關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合化療用于治療失敗的廣泛期小細胞肺癌的研究［15］，使用阿帕替尼聯(lián)合多西他賽用于四線治療后進展的小細胞肺癌患者，治療3 d 后患者氣短癥狀及顏面浮腫好轉(zhuǎn)，20 d 復(fù)查胸部CT 提示左肺不張明顯減輕，療效為PR。但在治療35 d 時，由于心包受侵誘發(fā)心律失常，患者死亡，考慮與阿帕替尼無關(guān)。晚期小細胞肺癌的治療能達到PR，說明該治療有效，值得進一步擴大患者數(shù)量進行探索。此研究也為今后進一步探索化療聯(lián)合抗血管生成治療晚期小細胞肺癌提供了理論依據(jù)。

綜上所述，對于多線以上治療失敗的晚期小細胞肺癌患者，服用阿帕替尼250～500 mg/d 能夠延長患者的生存時間，阿帕替尼的不良反應(yīng)與既往臨床試驗報道的類似，多數(shù)患者可耐受。但目前關(guān)于阿帕替尼治療肺癌的研究較少，如何尋找獲益人群以及如何聯(lián)合其他治療手段，尚需大樣本及對照試驗進一步探討。