血清MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者臨床特征分析

趙天佑 王靜文 楊濤 仝延萍 樊永平

作者單位：100070 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院中醫(yī)科(趙天佑、楊濤、仝延萍、樊永平)；100700 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科(王靜文)

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一種以嚴(yán)重發(fā)作性的視神經(jīng)炎和/或長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎為表現(xiàn)的罕見中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。2004年特異性抗體水通道蛋白4(aquaporin 4， AQP4)抗體的發(fā)現(xiàn)使NMO成為不同于MS的獨(dú)立疾病實(shí)體，也促進(jìn)了診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂和治療的發(fā)展[1]。NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)分為AQP4抗體陽性組和陰性組，其中陰性組具有更為嚴(yán)格的診斷附加條件，臨床上，10%～25%NMOSD患者血清中AQP4抗體的表達(dá)為陰性。髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocytes glycoprotein，MOG)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘最外層的一種蛋白質(zhì)，MOG抗體為免疫球蛋白IgG1的一種亞型。國(guó)外研究顯示，在AQP4抗體陰性的NMOSD患者人群中，約1/3患者血清中MOG抗體陽性，但MOG抗體不僅存在于NMOSD中，在急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)、視神經(jīng)炎(ON)、脊髓炎、腦炎中亦有少量人群存在MOG抗體的表達(dá)[2]。本研究回顧性分析比較MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者與AQP4抗體陽性NMOSD患者的臨床特征，探究我國(guó)MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者的臨床特點(diǎn)，以期為MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病診療及進(jìn)一步探討疾病發(fā)病機(jī)制提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1觀察對(duì)象收集自2014-08—2018-12期間就診于北京天壇醫(yī)院中醫(yī)科的MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者36例(MOG抗體陽性組)、AQP4抗體陽性NMOSD患者87例(AQP4抗體陽性組)作為研究對(duì)象。MOG陽性組患者最后診斷疾病類型包括多發(fā)性硬化(MS)、ON、NMOSD、脊髓炎、抗NMDAR腦炎及未分類脫髓鞘疾病。診斷標(biāo)準(zhǔn)：MS患者符合2010年McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，ADEM診斷遵循2012年IPMSSG提出的關(guān)于兒童ADEM專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[4]，NMOSD患者符合2015年國(guó)際NMO診斷小組修訂的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，抗NMDAR腦炎患者符合Dalmau標(biāo)準(zhǔn)[6]。所有患者均無其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病，并已剔除雙陽性患者。

1.2方法回顧性分析36例MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者、87例AQP4抗體陽性NMOSD患者的臨床資料，包括發(fā)病年齡、性別、發(fā)作及復(fù)發(fā)次數(shù)、病程、臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)及最終診斷等，采用擴(kuò)展功能障礙量表(expanded disability status scale， EDSS)評(píng)分評(píng)估截訪時(shí)所有患者的臨床神經(jīng)功能缺陷程度。入組患者血清MOG抗體及AQP4抗體的定性檢測(cè)均為酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)法。

2 結(jié)果

2.1兩組流行病學(xué)資料比較36例MOG抗體

表1 兩組患者臨床表現(xiàn)、診斷及預(yù)后比較

注：a：Fisher精確檢驗(yàn)，無統(tǒng)計(jì)值，表2同；MOG抗體陽性組：MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者組；AQP4陽性組：AQP4抗體陽性NMOSD患者組；表2同；ON：視神經(jīng)炎；ADEM：急性播散性腦髓炎

表2 兩組患者影像學(xué)表現(xiàn)比較〔n(%)〕

注：NMO：視神經(jīng)脊髓炎

陽性組患者中男13例、女23例(男女比例1︰1.77)，發(fā)病年齡5～61歲，平均發(fā)病年齡為(23.17±14.37)歲，發(fā)病的中位數(shù)年齡25.5歲，其中0～17歲14例(38.9%)，18～40歲18例(50.0%)， 41～65歲4例(11.1%)；87例AQP4抗體陽性組患者中男12例、女75例(男女比例1︰6.25)，發(fā)病年齡10～75歲，平均發(fā)病年齡為(35.91±12.91)歲，發(fā)病的中位數(shù)年齡35.0歲，其中0～17歲5例(5.7%)，18～40歲48例(55.2%)，41～65歲33例(38.0%)，66～80歲占1例(1.1%)；MOG抗體陽性組患者以兒童和青年為主，AQP4抗體陽性組患者以青中年女性為主。兩組間男女比例(χ2=7.832，P=0.005)和發(fā)病年齡(t=4.817，P=0.000)差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2兩組患者臨床表現(xiàn)、診斷、預(yù)后比較兩組比較MOG抗體陽性組首發(fā)脫髓鞘事件中ADEM患者比例高于AQP4抗體陽性組，首發(fā)脫髓鞘事件中脊髓炎和腦干綜合征患者比例及截訪時(shí)EDSS評(píng)分低于AQP4抗體陽性組(均P<0.05，表1)。另外，首發(fā)癥狀中，MOG抗體陽性組中有5例(13.9%)出現(xiàn)肢體抽搐癥狀，而AQP4抗體陽性組無患者出現(xiàn)肢體抽搐癥狀，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。MOG抗體陽性組中有2例(5.6%)合并其他自身抗體陽性(1例合并抗SSA抗體陽性，1例合并抗NMDA受體抗體陽性)，AQP4抗體陽性組中有8例(9.2%)合并其他自身抗體陽性(5例合并抗核抗體陽性，3例合并抗ro-52抗體陽性，3例合并抗SSA抗體陽性，2例合并抗SSB抗體陽性，1例合并抗dsDNA抗體陽性，1例合并抗nRNP/Sm抗體陽性，1例合并GAD-65抗體陽性)。

2.3影像學(xué)表現(xiàn)兩組患者比較，MOG抗體陽性組頭部總病灶及NMO非典型病灶患者比例高于AQP4抗體陽性組，頭部NMO典型病灶患者比例低于AQP4抗體陽性組(均P=0.000；表2)。

3 討論

NMOSD是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘疾病，AQP4抗體對(duì)該病的診斷治療具有重要的作用，雖然該病病因不明，但病理證實(shí)NMOSD是由星形膠質(zhì)細(xì)胞受損導(dǎo)致的自身免疫星形膠質(zhì)細(xì)胞病。部分AQP4抗體陰性NMOSD患者可產(chǎn)生針對(duì)髓鞘最外層某種特定糖蛋白的抗體(即MOG抗體)，且此MOG抗體可在多種疾病存在表達(dá)(如MS、ADEM、ON等)，隨著研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者存在著不同的臨床特點(diǎn)，基于此，有學(xué)者提出MOG抗體相關(guān)炎性脫髓鞘疾病的概念[7-8]。本研究分析探討了我國(guó)一組MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者的臨床特點(diǎn)。

NMOSD主要累及女性，女男患病比例高達(dá)(9～11)∶1，起病的中位數(shù)年齡為39歲[9]。國(guó)外一項(xiàng)包含197例MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者男女比例為1∶1，平均發(fā)病年齡為36.5歲，11%患者合并其他自身免疫疾病[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者男女比例與上述研究結(jié)果相似，但發(fā)病年齡偏小，以兒童及青年多見，與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果相似[11]。另外，兩組患者在合并其他自身抗體陽性方面未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

國(guó)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與AQP4抗體陽性NMOSD患者相比較，MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者多表現(xiàn)為單一病程、ON和脊髓炎共同發(fā)病及截訪時(shí)低EDSS評(píng)分，但這些研究存在樣本量相對(duì)較小、隨訪時(shí)間短及研究方法為非盲法等局限[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn)MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者在首發(fā)脫髓鞘事件ADEM、脊髓炎、腦干綜合征與AQP4抗體陽性NMOSD患者相比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與目前臨床上觀察到的MOG抗體多見于兒童ADEM患者，而脊髓炎(尤其是長(zhǎng)節(jié)段橫貫脊髓炎)及腦干綜合征是NMOSD的核心臨床癥候相一致。此外，ON及脊髓炎在MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者發(fā)病中占有很大部分(共61.2%)，這也與Jarius等[14]發(fā)表的歐洲多中心研究結(jié)果相似。最后，MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病部分患者出現(xiàn)肢體抽搐癥狀，較AQP4抗體陽性NMOSD患者具有顯著差異，推測(cè)這可能與此部分患者腦炎病史及顱內(nèi)不典型病灶累及大腦皮質(zhì)有關(guān)，這與SHM等[15]發(fā)表的相關(guān)研究相似。

磁共振成像在診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中具有重要的作用，本研究發(fā)現(xiàn)MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者與AQP4抗體陽性NMOSD患者在頭部累及的部位存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在病灶累及頭部的患者中，高達(dá)87.9%AQP4抗體陽性NMOSD患者具有NMO典型頭部病灶，而僅少數(shù)(14.8%)MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者存在典型NMO頭部病灶。在脊髓受累及部位方面，國(guó)外研究報(bào)道NMOSD易累及頸髓(伴或不伴有腦干累及)，MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者則更傾向于累及下段脊髓，甚至脊髓圓錐[12-13]。本研究?jī)山M患者在受累脊髓部位、脊髓節(jié)段長(zhǎng)度未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者中有1例患者存在腰髓累及，后續(xù)研究將進(jìn)一步加大樣本量及增加隨訪時(shí)間，以增強(qiáng)統(tǒng)計(jì)效力。

目前臨床上常用EDSS量表評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能缺損程度，在本回顧性研究中，兩組患者在隨訪時(shí)間、發(fā)作次數(shù)及年復(fù)發(fā)率無顯著差異的情況下，MOG抗體陽性組患者在截訪時(shí)EDSS評(píng)分明顯低于AQP4抗體陽性組，提示MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者在發(fā)作/復(fù)發(fā)后神經(jīng)功能較AQP4抗體陽性NMOSD患者恢復(fù)情況好，具有更好的預(yù)后。推測(cè)這可能與MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者病理受損部位主要位于神經(jīng)髓鞘，而星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷相對(duì)較少有關(guān)。

本研究存在一定的局限性。首先本研究為回顧性研究，不可避免的存在選擇偏倚。其次，本實(shí)驗(yàn)抗體的檢測(cè)方法為經(jīng)典的ELISA法，其特異性和敏感度低于CBA法，存在假陽性的可能。最后，本研究主要關(guān)注患者血清中的抗體表達(dá)情況，而未對(duì)患者腦脊液中抗體的表達(dá)情況進(jìn)行探究。在未來研究中可改進(jìn)研究方法，采用CBA定量檢測(cè)方法，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，同時(shí)關(guān)注患者腦脊液抗體表達(dá)情況，進(jìn)一步探究我國(guó)MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者的臨床特點(diǎn)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者男女比例差異較小，與AQP4抗體陽性NMOSD患者相比發(fā)病年齡小，首次發(fā)作以ADEM、視神經(jīng)炎及脊髓炎為主，易出現(xiàn)肢體抽搐癥狀，少見NMO典型頭部病灶，傾向于累及下段脊髓，預(yù)后較好。因此，對(duì)于具有上述特點(diǎn)的不典型脫髓鞘患者，可完善血及腦脊液MOG抗體檢測(cè)，以進(jìn)一步明確診斷，協(xié)助判斷患者預(yù)后情況。