銅催化酰胺和溴代嘧啶胺的碳氮偶聯(lián)反應(yīng)

張亞洲,王翠玲,張 娟,殷玉英,劉毅鋒

(1.西北大學(xué) 化工學(xué)院,陜西 西安 710069;2.西北大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院,陜西 西安 710069)

N-芳基酰胺是許多天然產(chǎn)物中的重要結(jié)構(gòu)單元,對醫(yī)藥、生物、材料科學(xué)等領(lǐng)域有著重要影響,一些N-芳基酰胺已被成功的用于靶向治療癌癥[1-3]?；谶@類物質(zhì)廣泛的重要性,其合成方法一直是研究人員關(guān)注的重點。1901年烏爾曼(Ullmann)首次提出用胺和鹵代芳烴反應(yīng)形成碳氮(C—N)鍵,從而生成N-芳基胺類化合物。但反應(yīng)條件苛刻,需要高溫(180℃)和化學(xué)計量的銅試劑。GoldBerg等在Ullmann反應(yīng)的基礎(chǔ)之上,進(jìn)行了改良。使得反應(yīng)條件有所降低,也擴(kuò)大了底物的種類范圍。Hartwig等[4-6]采用鈀催化這類反應(yīng),在較低的反應(yīng)溫度下方便地合成出了N-芳基胺。但是，鈀催化劑價格昂貴,毒性較大,穩(wěn)定性差,且反應(yīng)時依賴于劇毒的有機(jī)膦做配體。在馬大為和Buchwald等人[7-8]采用碘化亞銅做催化劑,二元胺為配體,使得銅催化的C—N偶聯(lián)反應(yīng)更加實用化。

上述N-芳基胺的合成方法,同樣也適用于以鹵代芳烴和酰胺進(jìn)行C—N偶聯(lián)反應(yīng)合成N-芳基酰胺。但是,酰胺的堿性相對于芳香胺弱得多,不易進(jìn)行C—N偶聯(lián)反應(yīng),反應(yīng)產(chǎn)率低。所以,提高鹵代芳烴和酰胺的C—N偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率,一直是近年來的研究重點[9-13]。我們采用碘化亞銅作催化劑,二甲基乙二胺(DMEDA)為配體,甲苯為溶劑,同時在碳酸鉀,結(jié)晶硫酸鈉和D-抗壞血酸鈉(D-NaAsc)的作用下,在開放的體系中使N-(5-溴-2-甲苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和一系列芳香酰胺進(jìn)行反應(yīng),并得到了相應(yīng)的N-芳基酰胺。本方法產(chǎn)率高,方法簡便,具有一定實用價值。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

碳酸鉀、氫氧化鈉,分析純,天津市瑞金特化學(xué)品有限公司;乙酰胺、苯甲酰胺,化學(xué)純,上?；瘜W(xué)試劑有限公司試劑一廠;4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺、對甲氧基苯甲酰胺、間甲基苯甲酰胺和鄰甲基苯甲酰胺,自制[14];異丙醇,分析純,天津市富宇精細(xì)化工有限公司;甲苯、二甲苯,化學(xué)純,天津科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心;5-溴-2-甲基苯胺、乙酰吡啶、N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛、50%單氰胺、碘化亞銅、D-抗壞血酸鈉和二甲基乙二胺,化學(xué)純,上海阿拉丁試劑;結(jié)晶硫酸鈉、正己烷、乙二醇,分析純,天津化學(xué)試劑有限公司。

熔點儀:WRS-1B數(shù)字熔點儀(溫度計未校正)(上海易測儀器設(shè)備有限公司);元素分析儀:PE-2400型元素分析儀(美國, PerkinElmer公司);核磁共振儀:VARIAN INOVA-400MHz超導(dǎo)核磁共振儀(美國,瓦里安公司)。

1.2 實驗方法

1.2.1 嘧啶溴苯胺的合成

1)3-(二甲基氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(6)的合成

在100mL三口反應(yīng)燒瓶中,分別加入乙酰吡啶(0.1mol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(0.12mol),并加入30mL二甲苯溶劑,回流溫度下攪拌12h。然后,經(jīng)過冷凍結(jié)晶、過濾得到粗產(chǎn)物,再用二甲苯重結(jié)晶,正己烷洗滌,再烘干后,得到淡黃色晶體15.2g,產(chǎn)率86.0%,熔點:81.1～81.8℃(文獻(xiàn)值[15]:81.5～82.2℃)。

2)5-溴-2-甲基苯胍硝酸鹽(5)的合成

在100mL三口反應(yīng)燒瓶中,加入2-甲基-5-溴苯胺14.9g和甲醇30mL,在攪拌下,慢慢加入65%(體積分?jǐn)?shù))硝酸8.7g,然后慢慢滴加50%單氰胺10.1g,約1h加完,然后,再加入65%硝酸3.0g。加完后繼續(xù)回流反應(yīng)12h后,蒸出約60%的甲醇,倒入燒杯,冷卻結(jié)晶,過濾,干燥,得到淡黃色晶體18.4g,產(chǎn)率79.0%,熔點:183～184℃。

3)N-(5-溴-2-甲苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(7)的合成

在100mL三口反應(yīng)燒瓶中,加入5-溴-2-甲苯基胍硝酸鹽18.4g,3-(二甲胺基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮12.3g,碳酸氫鈉5.3g,并加入溶劑乙二醇單甲醚30mL,然后,回流8h。降溫至80℃,熱過濾除去硝酸鈉,再倒入燒杯,冷卻結(jié)晶,過濾,用水洗滌,得到白色粉末狀固體14.7g,產(chǎn)率68.2%。

1.2.2 N-芳基酰胺的合成 在50mL三口反應(yīng)燒瓶中,分別加入1mmol N-(5-溴-2-甲苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺,1.2mmol芳香酰胺,0.2mmol CuI,2mmol K2CO3,0.16mmol結(jié)晶硫酸鈉,0.1mmol D-抗壞血酸鈉,0.1mmolDMEDA,以及20mL甲苯,加熱至回流,反應(yīng)24h。反應(yīng)完成后趁熱倒出,有固體析出,冷卻至室溫,抽慮,干燥后加水煮沸,再次進(jìn)行抽慮,最后用異丙醇溶解,濾除不溶物,母液冷卻靜置后析出結(jié)晶,過濾,并在70～80℃烘干,得到目標(biāo)產(chǎn)物。

N-(5-溴-2-甲苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺 (7)

白色粉末狀固體,m. p. 158.4-158.9℃,元素分析(C16H13BrN4)/%:計算值:C 56.32;H 3.84;N 16.42;實測值:C 56.45;H 3.79;N 16.46。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.28 (s, 1H), 8.76 (d,J=3.6 Hz, 1H), 8.55 (d,J=5.2 Hz, 1H), 8.41 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (m,J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J=5.2 Hz, 1H), 7.21-7.14 (d, 1H), 7.10 (d,J=8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 2.34 (s, 3H)。

N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基] 胺基] 苯基] 乙酰胺(1a)

白色粉末狀晶體,m. p.219.5～219.7℃,(文獻(xiàn)值[16],m. p.220～221℃)。元素分析(C18H17N5O)/%:計算值:C 67.70;H 5.37;N 21.93。實測值:C 67.64;H 5.39;N 21.90。

1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.26 (s, 1H), 8.50 (d,J=5.1 Hz, 1H), 8.44 (d,J=7.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d,J=11.2 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 2H), 7.17 (d,J=5.3 Hz, 3H), 6.99 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。

N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基] 胺基] 苯基] 苯甲酰胺(1b)

淡黃色粉末狀晶體,m. p. 187.1～188.6℃。元素分析 (C23H19N5O)/%:計算值:C 72.42;H 5.02;N 18.36。實測值:C 72.38;H 5.09;N 18.34。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.25 (s, 1H), 8.60 (d,J=1.4 Hz, 1H), 8.52 (d,J=4.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d,J=7.1 Hz, 1H), 7.59-7.24 (m, 6H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 2.35 (s, 3H)。

2-甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基] 胺基] 苯基] 苯甲酰胺(1c)

白色粉末狀固體,m. p. 206.8～207.1℃,元素分析(C24H21N5O)/%:計算值:C 72.89;H 5.35;N 17.71。實測值:C 72.86;H 5.39;N 17.78。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.90 (s, 1H), 8.56 (d,J=9.6 Hz, 2H), 8.02-7.97 (m, 3H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.19 (dd,J=15.1, 6.2 Hz, 3H), 7.07 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。

3-甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基] 胺基] 苯基] 苯甲酰胺(1d)

白色粉末狀固體,m. p. 190.2～190.5℃,元素分析(C24H21N5O)/%:計算值:C 72.89;H 5.35;N 17.71。實測值:C 72.81;H 5.29;N 17.78。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.91 (s, 1H), 8.66-8.48 (m, 1H), 7.94 (s, 0H), 7.79-7.61 (m, 1H), 7.36 (dd,J=16.4, 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d,J=5.6 Hz, 0H), 7.21 (dd,J=11.7, 5.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 0H), 4.01 (s, 0H), 2.45 (s, 1H), 2.36 (s, 1H)。

4-甲氧基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基] 胺基] 苯基] 苯甲酰胺(1e)

淺黃色粉末狀固體,m. p. 178.9～179.2 ℃,元素分析(C24H21N5O2)/%:計算值:C 70.06;H 5.14;N 17.02。實測值:C 69.95;H 5.18;N 17.11。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.93-8.87 (s, 1H), 8.58 (d,J=17.3 Hz, 2H), 7.96-7.72 (m, 3H), 7.26 (dd,J=28.2, 9.4 Hz, 5H), 7.06 (d,J=8.3 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。

4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基] -N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基] 胺基] 苯基] 苯甲酰胺(1f)

白色粉末狀固體,m. p. 206.5～206.9℃,(文獻(xiàn)值[17],m. p. 206～209 ℃)。元素分析,(C29H31N7O)/%:計算值:C 70.56;H 6.33;N 19.86。實測值:C 70.55;H 6.29;N 19.90。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.24 (s, 1H), 8.55 (d,J=31.9 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (d,J=7.7 Hz, 3H), 7.21 (ddd,J=54.2, 35.9, 28.1 Hz, 6H), 4.02 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.48 (d,J=2.2 Hz, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。

2 結(jié)果與討論

以芳香腈類物質(zhì)為原料,用偏鋁酸鈉作為催化劑,使芳香腈高選擇性地水解成了相應(yīng)的芳基酰胺[14]。然后,使其和N-(5-溴-2-甲苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺進(jìn)行C—N偶聯(lián)反應(yīng),生成N-嘧啶胺基苯基取代苯甲酰胺類化合物。總反應(yīng)式如圖1所示。

2.1 堿的種類對C—N偶聯(lián)反應(yīng)的影響

為了考察堿的種類對酰胺和鹵代芳烴的C—N偶聯(lián)反應(yīng)的影響,我們以N-(5-溴-2-甲苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯酰胺的偶聯(lián)反應(yīng)為模型,分別選用了CsCO3，K3PO4，KOH和K2CO3作為適配堿,并采用2倍于反應(yīng)底物量的堿進(jìn)行反應(yīng)。其他反應(yīng)條件為:催化劑0.2mmol CuI；配體:0.1mmol DMEDA,0.16mmol結(jié)晶硫酸鈉；抗氧劑0.1mmol D-NaAsc；溶劑甲苯。反應(yīng)結(jié)果如表1所示。

圖1 N-嘧啶胺基苯基取代苯甲酰胺類化合物合成路線圖Fig.1 Schematic synthetic procedure of N-pyrimidine aminophenyl substituted benzamides

編號堿堿的用量/mmolDMEDA用量/mmolD-NaAsc用量/mmol產(chǎn)率/% 1K3PO42.00.10.149 2CsCO32.00.10.161 3KOH2.00.10.133 4K2CO32.00.10.181

可以看出,堿性的強(qiáng)弱不是影響這個反應(yīng)產(chǎn)率的主要因素。雖然KOH堿性最強(qiáng),但獲得的產(chǎn)率卻相對較低。這與文獻(xiàn)曾經(jīng)報道的過強(qiáng)的堿性會阻礙反應(yīng)進(jìn)行相符。以往C—N偶聯(lián)反應(yīng)常用的堿K3PO4和CsCO3,也沒有獲得理想的產(chǎn)率。因此，K2CO3是這個C—N偶聯(lián)反應(yīng)的首選。

2.2 抗氧劑的用量對C—N偶聯(lián)反應(yīng)的影響

以N-(5-溴-2-甲苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯酰胺的C—N偶聯(lián)反應(yīng)為模型反應(yīng),碳酸鉀為堿,甲苯為溶劑。CuI和DMEDA等的用量和2.1節(jié)所述相同,給反應(yīng)體系加入不同數(shù)量的抗氧劑D-NaAsc,進(jìn)行C—N偶聯(lián)反應(yīng),結(jié)果見表2。

表2 D-抗壞血酸鈉的用量對C—N偶聯(lián)反應(yīng)的影響Tab.2 Effect of the amounts of D-sodium ascorbate on the C—N coupling reaction

結(jié)果表明:抗氧劑D-抗壞血酸鈉的用量,對這個C—N偶聯(lián)反應(yīng)具有很明顯的影響,當(dāng)D-NaAsc用量為0.1mmol時,反應(yīng)產(chǎn)率最高,繼續(xù)再增加抗氧劑用量,產(chǎn)率不再提升,反而會逐漸下降。因此,抗氧劑D-抗壞血酸鈉的最佳用量為0.1mmol。

2.3 溶劑類型對C—N偶聯(lián)反應(yīng)的影響

采用4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯酰胺和N-(5-溴-2-甲苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺為模型反應(yīng)的底物,碳酸鉀為反應(yīng)用堿,堿用量為2.0mmol,配體為0.1mmol DMEDA,抗氧化劑為0.1mmol D-NaAsc。分別用不同極性的溶劑進(jìn)行反應(yīng),觀察溶劑對C—N偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率的影響情況,結(jié)果如表3所示。

表3 溶劑對C—N偶聯(lián)反應(yīng)的影響Tab.3 Effect of solvent on the C—N coupling reaction

結(jié)果表明:對于極性較大的溶劑,如二氧六環(huán)與N-甲基吡咯烷酮(NMP),反應(yīng)的產(chǎn)率較低。而且,最終產(chǎn)物難以分離出來。用二甲苯和甲苯做溶劑,效果明顯好于極性溶劑。甲苯比二甲苯更適合做該反應(yīng)的溶劑,由于甲苯沸點低,也較容易除去。所以,該反應(yīng)的理想溶劑為甲苯。

2.4 酰胺的結(jié)構(gòu)類型對C—N偶聯(lián)反應(yīng)的影響

按照上述試驗篩選的優(yōu)化反應(yīng)條件,分別采用不同結(jié)構(gòu)的酰胺和N-(5-溴-2-甲苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺進(jìn)行C—N偶聯(lián)反應(yīng),合成出了抗白血病藥物伊馬替尼和一系列具有相似結(jié)構(gòu)的N-嘧啶胺基苯基取代酰胺類衍生物。其中，大部分反應(yīng)條件是相同的,只是對個別底物的反應(yīng)條件進(jìn)行了略微調(diào)整。在進(jìn)行鄰甲基苯甲酰胺、鄰氯苯甲酰胺與N-(5-溴-2-甲苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的反應(yīng)時,由于位阻的影響,反應(yīng)產(chǎn)率不夠理想。所以,將催化劑的用量增加到了0.3mmol,并且,反應(yīng)時間也延長到28h。結(jié)果如表4所示。

表4 N-嘧啶胺基苯基取代酰胺類物質(zhì)的合成結(jié)果Tab.4 The synthesis of N-pyrimidine aminophenyl substituted benzamides

通過對實驗數(shù)據(jù)的觀察,我們看到酰胺芳環(huán)取代基的位阻效應(yīng),對C—N偶聯(lián)反應(yīng)的影響非常大。從苯甲酰胺、鄰甲基苯甲酰胺和間甲基苯甲酰胺和N-(5-溴-2-甲苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺進(jìn)行C—N偶聯(lián)反應(yīng)可以看出,鄰甲基的位阻最大,反應(yīng)產(chǎn)率也小的很多。苯甲酰胺芳環(huán)骨架沒有其他取代基,產(chǎn)率也最高。另外,從鄰甲基苯甲酰胺和鄰氯苯甲酰胺的反應(yīng)結(jié)果看,具有吸電子效應(yīng)的氯導(dǎo)致幾乎得不到目標(biāo)產(chǎn)物,說明芳環(huán)上的吸電子基團(tuán)對反應(yīng)的影響很大。但是,對比對甲氧基苯甲酰胺和苯甲酰胺的反應(yīng)結(jié)果,使人感到迷惑,具有弱吸電子效應(yīng)的甲氧基反而使反應(yīng)產(chǎn)率提高了,這個現(xiàn)象需要后續(xù)實驗的進(jìn)一步考察。在實驗中還嘗試了以脂肪族的乙酰胺與溴苯基嘧啶胺的反應(yīng),產(chǎn)率不是太理想,這個可能與反應(yīng)機(jī)理相關(guān),游離的氫氧根奪去乙酰胺中羰基上的氫更加不易。

2.5 反應(yīng)機(jī)理探討

如圖2所示。該反應(yīng)的機(jī)理可能為:在CuI催化體系中加入二齒配體DMEDA后,配體和CuI首先形成了二配位的銅胺配合物A,也可能一價銅與配體會形成四配位的配合物B,但可能性不是很大。其原因在于一價銅離子形成的配合物屬于外軌配合物,價層電子構(gòu)型為3d10,4s,4p兩條空軌道能量較低可以使用,其余兩條4p軌道能量較高,孤對電子填充困難。同時，K2CO3水解出OH,受此影響酰胺類物質(zhì)在堿的作用下失去胺上的氫離子形成C。此后,帶有空軌道的A與失去氫離子的C結(jié)合生成活性中間體D(外軌型配合物穩(wěn)定性不高)。溴苯基嘧啶胺與活性中間體D相互作用,溴離子離去,酰胺中的N與苯環(huán)上的C連接成鍵后形成嘧啶胺基苯基酰胺的銅的配合物F,為了趨于穩(wěn)定,配合物F離解重組,最終形成目標(biāo)產(chǎn)物G。

圖2 酰胺和鹵代芳烴的C—N偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理Fig.2 The mechanism of C—N coupling reaction of amide and aryl halide

3 結(jié) 論

總而言之,對于芳香酰胺和溴苯基嘧啶胺的C—N偶聯(lián)反應(yīng),采用CuI作為催化劑,DMEDA為配體,甲苯為溶劑,在抗氧化劑D-NaAsc的存在下,無需采用惰性氣體隔離空氣,操作簡單,反應(yīng)產(chǎn)物提純方便,原料廉價易得,方法綠色環(huán)保。而且,目標(biāo)產(chǎn)物中伊馬替尼具有卓越的抗癌作用,是目前治療白血病的一線藥物,其他一些相似結(jié)構(gòu)的N-嘧啶胺基苯基取代苯甲酰胺類化合物也具有潛在的應(yīng)用價值。因此,本文開發(fā)的合成方法為替尼類抗癌藥物的合成提供了新的途徑。