多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑治療對(duì)卵巢癌患者血清VEGF、CA125和LPA的影響

李衛(wèi)紅，王焱

(1.中信中心醫(yī)院婦產(chǎn)科；2.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，河南 洛陽 471003)

上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian cancer，EOC）是各類型卵巢癌中發(fā)病率和死亡率最高的婦科惡性腫瘤，且有逐年升高的趨勢[1]。目前EOC的治療方式為手術(shù)治療為主，輔以化療，臨床常用順鉑聯(lián)合紫杉醇方案治療EOC，但是大部分患者易出現(xiàn)對(duì)此方案的耐藥，尋求新的化療方案來延長EOC患者的生存期，已成為臨床亟待解決的問題[2]。多西他賽是一種與紫杉醇作用相同的化療藥物，但其抗瘤譜較紫杉醇廣；奈達(dá)鉑是繼順鉑、卡鉑后的第三代抗腫瘤化療藥物，對(duì)EOC具有較高的敏感性。已有研究表明多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑對(duì)卵巢癌患者有一定的療效，可用于臨床EOC的治療[3]。

血清溶血磷脂酸 （Lysophosphatidic acid，LPA）、癌抗原 199（CA199）、癌胚抗原（CEA）、癌抗原125（CA125）是評(píng)估診斷EOC和評(píng)估預(yù)后的重要生物標(biāo)志物，其中，CA125被認(rèn)為是診斷卵巢癌最敏感的糖蛋白標(biāo)志物[4]。而血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 是一種增加血管壁通透性和促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長的特異性蛋白質(zhì)，關(guān)于其在卵巢癌中的表達(dá)和預(yù)后，尚無統(tǒng)一的觀點(diǎn)。已有研究表明多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑對(duì) EOC 患者 LPA、CA199、CEA 的影響[5]，但關(guān)于二者聯(lián)合對(duì)VEGF和CA125的影響的研究報(bào)道甚少。因此，本文通過研究多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑對(duì)EOC患者血清VEGF、CA125和LPA的影響，以期為EOC的臨床診斷、預(yù)后及尋求新的治療靶點(diǎn)提供一定的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年7月－2018年7月在我院接受多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑治療的上皮性卵巢癌（EOC）患者80例作為實(shí)驗(yàn)組，同時(shí)選取在我院體檢的80例健康女性作為對(duì)照組，所有患者均未經(jīng)受過手術(shù)治療。實(shí)驗(yàn)組：年齡32～65歲，平均年齡（42.9±4.36）歲，漿液性腺癌 42 例，黏液性腺癌38例，臨床分期Ⅰ期15例，Ⅱ期35例，Ⅲ期30例。 對(duì)照組：年齡 35～64 歲，平均年齡（42.3±3.89）歲，無卵巢疾病、心血管系統(tǒng)疾病和肝臟疾病等。兩組患者在年齡等基線資料方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05)。

1.2 治療方法 實(shí)驗(yàn)組給予多西他賽（購于江西恒瑞醫(yī)藥集團(tuán)）75mg/m2，一次性靜脈滴注；奈達(dá)鉑（購于齊魯制藥有限公司）80mg/m2，靜脈滴注，第1次給藥后間隔21d，重復(fù)給藥1次?；颊呔邮苓B續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3 檢測指標(biāo)和方法 實(shí)驗(yàn)組患者于治療前后采集靜脈血5ml，對(duì)照組患者于入院就診當(dāng)天采集靜脈血5ml，4000r/min離心 10min后，進(jìn)行 VEGF、CA125和LPA檢測。CA125檢測采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法，使用德國羅氏E601全自動(dòng)免疫分析儀及其配套試劑進(jìn)行。VEGF和LPA檢測使用ELISA方法，試劑盒購于美國R&D公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4 治療效果評(píng)價(jià) 治療效果的評(píng)價(jià)根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[6]及相關(guān)參考文獻(xiàn)[7]：⑴完全緩解：患者化療后可測腫瘤病灶消失或血清CA125值下降至正常范圍內(nèi)，持續(xù)時(shí)間＞4周；⑵部分緩解：患者化療后可測腫瘤病灶縮小程度或血清CA125值下降程度≥50%，持續(xù)時(shí)間＞4周；⑶疾病穩(wěn)定：患者化療后可測腫瘤病灶縮小程度或血清CA125值下降程度＜50%；⑷疾病進(jìn)展：腫瘤病灶增大程度≥25%，且出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移癌或新病灶，患者血清CA125值呈持續(xù)性上升。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用 SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，符合正態(tài)分布的資料，比較使用students，t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的資料，比較使用非參數(shù)U檢驗(yàn)。使用pearson或spearman相關(guān)性分析進(jìn)行化療后各指標(biāo)間的相關(guān)性分析。P值＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 化療前后上皮性卵巢癌患者各指標(biāo)的變化化療前，EOC患者血清VEGF、CA125和LPA水平顯著高于對(duì)照組 （P＜0.05）；經(jīng)過4個(gè)療程的化療后，EOC患者血清VEGF、CA125和LPA水平顯著低于治療前 （P＜0.05）； 化療后，EOC 患者血清VEGF、CA125和LPA水平較正常對(duì)照組相比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。 見表 1。

2.2 治療效果與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 80例EOC患者經(jīng)過多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑方案化療治療4個(gè)療程后，完全緩解者36例，部分緩解者32例，疾病穩(wěn)定者10例，疾病進(jìn)展者2例，總治療有效率為85.0%，化療效果越好，血清VEGF、CA125和LPA水平越低，見表2。

表1 上皮性卵巢癌患者治療前后VEGF、CA125和LPA水平的變化（x±s）

表2 上皮性卵巢癌患者VEGF、CA125和LPA水平與化療效果的相關(guān)性分析（x±s）

2.3 血清VEGF、CA125和LPA各指標(biāo)的相關(guān)性分析 對(duì)治療后，各生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行pearson或spearman相關(guān)性分析：VEGF與CA125呈正相關(guān)性（r=2.30，P＜0.05)，與 LPA 呈負(fù)相關(guān)性（r=－2.40，P＜0.05)；CA125 與 LPA 呈負(fù)相關(guān)性 （r=－2.34，P＜0.05)，見圖 1、圖 2 和圖 3。

3 討論

卵巢癌（ovarian cancer）是最致命的婦科惡性腫瘤，也是導(dǎo)致女性癌癥死亡的第五大原因，其中，上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian cancer，EOC）占所有卵巢癌的90%，因其早期癥狀不明顯，通常確診時(shí)大多數(shù)是中晚期，多伴有腹腔轉(zhuǎn)移，失去了早期手術(shù)根除的機(jī)會(huì)，患者的5年生存率也由早期診斷患者的90%降至30%，其治療也只能選擇以化療為主。雖然大多數(shù)EOC患者對(duì)化療敏感，但因腫瘤的異質(zhì)性及常規(guī)化療方案的耐藥性，患者的化療效果也可出現(xiàn)較大差異[8-10]。因此，尋找敏感、特異而簡便的生物標(biāo)志物來進(jìn)行化療效果的評(píng)判，對(duì)于為患者選擇更加具有針對(duì)性的治療和提高患者生存率至關(guān)重要。

圖1 EOC患者化療后VEGF和CA125的相關(guān)性分析

圖2 EOC患者化療后VEGF和LPA的相關(guān)性分析

圖3 EOC患者化療后CA125和LPA的相關(guān)性分析

CA125目前常用于卵巢癌的早期篩選、圍絕經(jīng)期婦女盆腔腫塊良惡性鑒別以及卵巢癌患者手術(shù)及化療效果的監(jiān)測[11，12]。VEGF是一種調(diào)節(jié)血管生成，特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞因子，能夠通過增加血管壁的通透性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和移行，形成新的腫瘤供血血管網(wǎng)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展和浸潤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著十分重要的作用[13]。LPA是一種在細(xì)胞間進(jìn)行信號(hào)傳遞作用的脂質(zhì)分子，能夠通過上調(diào)己糖激酶Ⅱ和糖酵解的表達(dá)，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖，是監(jiān)測卵巢癌的潛在標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)及治療效果評(píng)估指標(biāo)[14]。

多西他賽是抗腫瘤活性高于紫杉醇的第三代紫杉烷類藥物，能夠通過干擾細(xì)胞的有絲分裂而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。奈達(dá)鉑是通過阻礙DNA的復(fù)制從而發(fā)揮抗癌機(jī)制的鉑類抗癌藥物，其抗瘤效果較順鉑和卡鉑好，毒副作用也較二者低，甚至對(duì)順鉑耐藥的EOC患者仍然可對(duì)奈達(dá)鉑敏感[15]。

本研究探討了多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑對(duì)EOC患者化療前后血清VEGF、CA125和LPA的變化，使用pearson或spearman相關(guān)性分析對(duì)化療后各指標(biāo)間的相關(guān)性進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：化療前，EOC患者血清VEGF、CA125和LPA水平顯著高于對(duì)照組，化療后，EOC患者血清VEGF、CA125和LPA水平顯著低于治療前。80例患者經(jīng)過4個(gè)化療療程后，總治療有效率為85.0%，化療效果越好，血清VEGF、CA125和LPA水平越低?；熀蟾魃飳W(xué)指標(biāo)進(jìn)行pearson或spearman相關(guān)性分析：VEGF與CA125呈正相關(guān)性，與LPA呈負(fù)相關(guān)性；CA125與LPA呈負(fù)相關(guān)性。這表明，多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑可顯著降低EOC患者CA125、VEGF和LPA水平，兩者聯(lián)合化療療效較好，這與王婉[4]、閏洪超[16]等人的研究結(jié)果相符合，其涉及的可能機(jī)制在于多西他賽和奈達(dá)鉑可以通過作用于Bcl-XL、MCL-1等多條信號(hào)途徑，干擾DNA和蛋白質(zhì)的代謝，從而抑制癌細(xì)胞的分裂增殖，刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而減低VEGF、CA125和LPA水平。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑可以明顯降低上皮性卵巢癌患者血清VEGF、CA125和LPA水平，臨床治療效果明顯，有助于延長上皮性卵巢癌患者的生存率，值得進(jìn)行臨床推廣應(yīng)用。本研究不足之處在于病例數(shù)量相對(duì)較少，未隨訪統(tǒng)計(jì)多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑的毒副作用，以及未進(jìn)行相關(guān)機(jī)制的研究。我們?cè)诤罄m(xù)的研究中，會(huì)繼續(xù)搜集病例進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，隨訪觀察和統(tǒng)計(jì)患者出現(xiàn)的毒副作用，并進(jìn)行相關(guān)分子機(jī)制的研究。