外周血有核紅細(xì)胞計數(shù)與新生兒缺氧缺血性腦病相關(guān)性分析

張耀東，譚利娜，康文清，劉大鵬，王彩君，李朝輝，周炎娟，熊虹

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院新生兒科，河南 鄭州450018)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是指新生兒在圍產(chǎn)期由于缺血缺氧而導(dǎo)致的腦部損傷性疾病，極易導(dǎo)致智力障礙、腦癱甚至死亡[1]。對于其救治，目前主要提倡早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，可避免或減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥產(chǎn)生。因此早期預(yù)測預(yù)后非常重要。目前尚無簡便易行早期預(yù)測HIE預(yù)后的理想方法。有核紅細(xì)胞(nucleated red blood cell，NRBC)作為幼紅細(xì)胞，在新生兒外周血中僅少量存在。目前研究表明外周血NRBC的數(shù)量與新生兒窒息相關(guān)[2]。近年國內(nèi)外有報道，窒息新生兒末梢血NRBC數(shù)量明顯增高，且與窒息嚴(yán)重程度、HIE病情輕重有關(guān)[3]。但樣本量均較小。本文采用Meta分析的方法評價NRBC與新生兒HIE的相關(guān)性，現(xiàn)將其結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 利用pubmed、萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)和重慶維普檢索NRBC與新生兒HIE相關(guān)的所有相關(guān)文獻(xiàn)。檢索日期至2017年11月30日。中文檢索關(guān)鍵詞為“缺氧缺血性腦病”、“有核紅細(xì)胞”、“新生兒”，英文關(guān)鍵詞：hypoxic ischemic encephalopathy，nucleated red blood cell，infants，newborns。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴均符合兒童HIE的診斷及分度標(biāo)準(zhǔn)[4]；⑵NRBC的計數(shù)方法：采用瑞氏－姬姆薩染色后，計算每100個白細(xì)胞中見到NRBC的數(shù)量；⑶不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究均給予剔除。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評價 由兩名專業(yè)人員按照檢索策略、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行檢索文獻(xiàn)篩選，對于存在爭議的文獻(xiàn)則由兩名專業(yè)人員進(jìn)行討論解決。文獻(xiàn)中缺失的信息資料可通過聯(lián)系引用文獻(xiàn)的第一作者進(jìn)行補充完善。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行合并分析，根據(jù)文獻(xiàn)間的異質(zhì)性檢驗結(jié)果選擇相應(yīng)的合并方法：若各文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性(P≤0.05)，采用隨機效應(yīng)模型，無異質(zhì)性(P＞0.05)，則采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般特征 按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對檢索到的所有文獻(xiàn)進(jìn)行仔細(xì)分析，結(jié)果共得到符合NRBC與新生兒HIE相關(guān)的文獻(xiàn)7篇[5－11]、在中外文期刊公開發(fā)表，均為對照研究文獻(xiàn)。

2.2 NRBC與新生兒HIE發(fā)病相關(guān)性 在NRBC與新生兒HIE相關(guān)文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P≤0.05)，則采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果提示納入的5篇文獻(xiàn)的合并OR值(95%CI)為 2.88(1.42～4.33)，Z 值為 3.87，P=0.0001，結(jié)果表明NRBC與新生兒HIE密切相關(guān)。見圖1。

2.3 NRBC與不同程度HIE的相關(guān)分析

2.3.1 輕度與中度HIE NRBC比較 Meta分析結(jié)果顯示合并 OR值(95%CI)為 1.12(0.24-2.00)，Z=2.49，P=0.01。提示輕度與中度HIE NRBC無顯著差異。見圖2。

2.3.2 輕度與重度HIE NRBC比較 Meta分析結(jié)果顯示合并OR值(95%CI)為14.80(9.47-20.13)，Z=5.44，P<0.00001。提示輕度與重度HIE NRBC顯著差異。見圖3。

2.3.3 中度與重度HIE NRBC比較 Meta分析結(jié)果顯示合并OR值(95%CI)為10.20(6.76-13.65)，Z=5.80，P<0.00001。提示中度與重度HIE NRBC顯著差異。見圖4。

2.4 敏感性分析 利用固定效應(yīng)模型對NRBC與新生兒HIE發(fā)病相關(guān)文獻(xiàn)再次進(jìn)行合并分析，結(jié)果納入文獻(xiàn)的合并OR值（95%CI）為17.72（16.37～19.06)，Z 值為 25.85，P＜0.00001(見圖 3）。 此結(jié)果與隨機效應(yīng)模型的結(jié)果一致，提示本文Meta合并分析結(jié)果比較可靠。

圖1 NRBC與新生兒HIE發(fā)病相關(guān)性

圖2 輕度與中度HIE NRBC比較

圖3 輕度與重度HIE NRBC比較

圖4 中度與重度HIE NRBC比較

3 討論

圍生期窒息是新生兒期的常見病，可對機體多器官得功能產(chǎn)生不同程度的影響及損害，可導(dǎo)致新生兒急性死亡和慢性神經(jīng)系統(tǒng)損傷，可存在兒童智力低下、癲癇發(fā)作及腦癱等后遺癥，因此早期判斷新生兒時期腦損傷的程度并進(jìn)行干預(yù)，是減少其后遺癥的關(guān)鍵。

NRBC是一種未成熟的紅細(xì)胞，正常成人外周血中不能見到，血液中NRBC多為晚幼紅細(xì)胞，也可以是中幼紅或者更幼稚細(xì)胞，如果成人血液中出現(xiàn)NRBC，多提示病理狀態(tài)，但出生1周內(nèi)的新生兒外周血中可見到少量的NRBC[12，13]。當(dāng)機體在缺氧狀態(tài)時的血氧、血紅蛋白水平下降，可通過刺激機體內(nèi)促紅細(xì)胞生成素釋放，導(dǎo)致體內(nèi)的未成熟紅細(xì)胞增多，從而改善機體缺氧狀況[14]，因此NRBC比例升高是機體缺氧的標(biāo)志物[15]。Hermansen[16]的研究結(jié)果提示圍產(chǎn)期急、慢性窒息兒血液中NRBC計數(shù)＞10/100 WBC，另外Kovalak等[17]也研究發(fā)現(xiàn)，存在胎兒窘迫征象的患兒血NRBC計數(shù)達(dá)13/100 WBC。為了進(jìn)一步明確NRBC與新生兒HIE的相關(guān)性關(guān)系，本文對納入的所有相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示合并OR值(95%CI)為 2.88(1.42～4.33)，Z 值為 3.87，P=0.0001，結(jié)果表明NRBC與新生兒HIE密切相關(guān)。NRBC與不同程度HIE的亞組分析結(jié)果也提示：輕度NRBC與重度、中度NRBC與重度相比較，差異均有顯著性意義，但輕度NRBC與中度HIE相比，則無差異，因此說明NRBC的升高與新生兒HIE的程度密切相關(guān)。

圍生期窒息新生兒NRBC增高可能與窒息缺氧刺激腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素增加，進(jìn)而刺激骨髓和其他造血器官釋放NRBC有關(guān)[18]，因而通過外周血NRBC檢測可能起到監(jiān)測新生兒HIE嚴(yán)重程度的作用[19]。但由于本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量相對有限，所獲得結(jié)論可能具有一定的局限性，為了得到較全面、合理的研究結(jié)果，以后需開展大量的大樣本的病例－對照研究，為外周血NRBC計數(shù)與新生兒HIE相關(guān)性提供較為可靠的理論基礎(chǔ)。