美托洛爾與比索洛爾對(duì)慢性心力衰竭療效比較的 Meta分析

王文浩，胡嘉慧（ .廣東省東莞市厚街醫(yī)院心內(nèi)科，廣東東莞53957； .廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東東莞53808）

慢性心力衰竭，作為一種主要的心血管疾病，隨著老年人比例的增加而變得越來越普遍[1]。雖然血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)可改善治療心力衰竭，但與這種疾病相關(guān)的死亡率仍然高得令人無法接受[2-4]。其流行率仍然很高，部分原因是目前的標(biāo)準(zhǔn)療法不能預(yù)防心臟性猝死，這在慢性心力衰竭患者中占所有死亡的比例很高。

長(zhǎng)期使用 β受體阻滯劑(包括美托洛爾、比索洛爾)可改善繼發(fā)于特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病的心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)和生存率[5-6]。 美托洛爾是不具有內(nèi)在擬交感活性的親脂性 β1受體阻滯劑。 一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn) MERIT-HF研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，美托洛爾可顯著降低慢性心力衰竭患者的全因死亡率達(dá) 34%、猝死風(fēng)險(xiǎn)41%、心力衰竭惡化死亡風(fēng)險(xiǎn) 49%[7]。比索洛爾是水脂雙溶的高選擇性 β1受體阻滯劑， CIBISII研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，比索洛爾可顯著降低慢性心力衰竭患者的年死亡率達(dá)34%、猝死發(fā)生率 44%[8]。

很多關(guān)于 β受體阻滯劑的研究提出了不同 β受體阻滯劑療效上的差異，以往的研究也多集中于單藥與安慰劑相比對(duì)慢性心力衰竭患者療效的研究，而對(duì)于兩藥在慢性心力衰竭的療效比較報(bào)道結(jié)果不一。本研究旨在收集美托洛爾和比索洛爾對(duì)慢性心力衰竭效果比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)結(jié)果，從而對(duì)美托洛爾和比索洛爾治療慢性心力衰竭的效果做出更科學(xué)的對(duì)比，為臨床上治療慢性心力衰竭時(shí)應(yīng)用β受體阻滯劑的類型選擇提供客觀依據(jù) 。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型 國(guó)內(nèi)外所有比較美托洛爾和比索洛爾治療慢性心力衰竭效果的 R CT；論文作者單位、發(fā)表時(shí)間、收錄期刊等基本資料齊全。無論是否用盲法，語種限于中、英文 。

1.1.2 研究對(duì)象 所有研究納入的病例均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)頒布的慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，紐約心臟病協(xié)會(huì)對(duì)心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)，入選前未使用過 β受體阻滯劑且無藥物過敏史。性別、年齡、心功能差異、患病時(shí)間不限。

1.1.3 干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組口服美托洛爾，對(duì)照組口服比索洛爾，根據(jù)患者在治療期間的耐受及病情發(fā)展情況調(diào)整藥物劑量; 治療療程≥ 3個(gè)月；兩組除干預(yù)措施(口服 β受體阻滯劑)不同之外，其他治療措施相同。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)及療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 主要包括臨床療效、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、心率(HR)、不良反應(yīng)(包括心動(dòng)過緩、低血壓及呼吸困難等)發(fā)生率。 NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定心功能依據(jù) 1993年衛(wèi)生部頒發(fā)《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。癥狀及體征基本消失，心功能改善≥2級(jí)為顯效；癥狀及體征有所改善，心功能改善 1級(jí)為有效；心功能無改善或惡化為無效。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究設(shè)計(jì)是無對(duì)照的臨床試驗(yàn)、自身交叉對(duì)照試驗(yàn)等非 RCT研究和綜述； (2)動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)；(3)實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施除美托洛爾或比索洛爾外還給予了對(duì)照組未使用的其他治療方式； (4)研究對(duì)象合并其他嚴(yán)重的疾??；(5)未提供相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)；(6)數(shù)據(jù)不詳或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索從建庫(kù)至 2018年4月1日期間發(fā)表的相關(guān)研究，搜索 PubMed、Embase、MEDLINE、Cochrane、ClinicalTrials、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普(VIP)。篩選中、英文文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)。英文檢索詞為 “ Bisoprolol；Metoprolol；Chronic heart failure；Randomized controlled trial”，中文檢索詞為“比索洛爾；美托洛爾；慢性心力衰竭；隨機(jī)；對(duì)照”。限定文獻(xiàn)發(fā)表類型為RCT。

1.3 資料提取

由 2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立評(píng)價(jià)和提取資料，從原始文獻(xiàn)根據(jù)事先設(shè)計(jì)的表格篩選資料，通過討論或第三方仲裁解決爭(zhēng)議。資料提取的內(nèi)容包括：第一作者姓名、論文發(fā)表年限；基線情況 (樣本量、男女比例、平均年齡 )，干預(yù)措施(實(shí)驗(yàn)組以及對(duì)照組的給藥劑量、給藥頻率、隨訪時(shí)間、療程等 )，不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)、結(jié)局指標(biāo)、研究期間失訪例數(shù)及原因等。 如果資料不全則與原文作者聯(lián)系。多組研究的RCT，則只提取與本研究有關(guān)的數(shù)據(jù)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù) Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè) 5.1偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)， 2名評(píng)價(jià)員分別對(duì)納入的各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的隨機(jī)方法、盲法、失訪情況進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[9]。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括 6個(gè)方面：(1)隨機(jī)分配是否正確；(2)分配隱藏是否完善；(3)是否施盲；(4)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；(5)是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；(6)有無其他偏倚來源。每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)按照“ Lowrisk”、“ Highrisk”、“Unclear risk” 來劃分。用“Lowrisk” 為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，“High risk” 為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，“Unclear risk”為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚。按照以上標(biāo)準(zhǔn)，將文獻(xiàn)質(zhì)量做成偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖和偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用RevMan5.3軟件進(jìn)行 Meta分析，計(jì)數(shù)資料用比值比 (odds ratio，OR)為效應(yīng)量指標(biāo)，計(jì)量資料以均數(shù)差(m ean difference)，(MD)為效應(yīng)量指標(biāo)，各效應(yīng)量以 95%表示可信區(qū)間。首先將資料合并后meta分析各納入研究的異質(zhì)性，然后檢驗(yàn)結(jié)果P和I2值分析研究間是否存在異質(zhì)性。若P≥0 .1表明無異質(zhì)性；若P<0.1表明有異質(zhì)性，則再看I2。0≤I2<25%表明無異質(zhì)性； 25% ≤I2<50%表明存在輕度異質(zhì)性； 50%≤I2<75%表明存在中度異質(zhì)性；I2≥ 7 5%則表明重度異質(zhì)性。若各研究間異質(zhì)性較輕或無異質(zhì)性，則用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之就用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，并根據(jù) P RISMA聲明中的第 16條采用補(bǔ)充性亞組分析和敏感性分析，分析異質(zhì)性來源[10]，結(jié)果用森林圖表示。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚的研究。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究的一般情況

初檢出 1233篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中 8 23篇中文及410篇英文，查重剔除 6篇重復(fù)的文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要后剩下140篇。之后閱讀全文，質(zhì)量評(píng)價(jià)后按納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入 13篇文獻(xiàn)，樣本量為1487例，其中實(shí)驗(yàn)組 7 58例，對(duì)照組 729例，文獻(xiàn)篩選流程圖如圖 1所示。均為中文文獻(xiàn)，英文文獻(xiàn)多為單藥與安慰劑療效對(duì)比，納入文獻(xiàn)的基本信息如表1。

2.2 納入文獻(xiàn)Meta分析的結(jié)果

2.2.1 美托洛爾組與比索洛爾組對(duì)心功能臨床療效影響的比較

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

納入的 11項(xiàng)研究[11-16,18-22]報(bào)道了臨床療效，因其效應(yīng)量異質(zhì)性為輕度(χ2= 18.34，P= 0.05，I2=45%)，故Meta分析采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果示比索洛爾對(duì)心功能臨床療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.56， 95 %CI：0 .39～0.80，P<0.001)。詳見圖2 。

2.2.2 美托洛爾組與比索洛爾組對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)影響的比較

9項(xiàng)研究[11-15,17-18,21,23]對(duì)比了 L VEF(%)水平，共納入 1001 例 患者，研究間存在高度異質(zhì)性(χ2=285.25，P<0.1，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，比索洛爾對(duì)LVEF的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-4.28，95%CI：-7 .11～1.45，P<0.01)。詳見圖3。

2.2.3 降壓療效

(1)美托洛爾組與比索洛爾組對(duì)收縮壓的影響

6項(xiàng)研究[13-15,18-19,23]報(bào)道了收縮壓水平，共納入801 例 患者，研究間存在高度異質(zhì)性 (χ2=185.82，P<0.1，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。 Meta 分析結(jié)果顯示，比索洛爾對(duì)降低收縮壓的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=7.88，95%CI：0 .95～14.81，P=0.03)。詳見圖4。

(2)美托洛爾組與比索洛爾組對(duì)舒張壓的影響

圖2 美托洛爾組與比索洛爾組對(duì)心功能臨床療效比較森林圖

圖3 美托洛爾組與比索洛爾組對(duì)LVEF比較森林圖

圖4 美托洛爾組與比索洛爾組對(duì)SBP比較森林圖

4項(xiàng)研究[13,18-19,23]報(bào)道了舒張壓水平，納入736例患者，研究間存在高度異質(zhì)性(χ2= 34.88，P< 0.1，I2=91%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，比索洛爾對(duì)降低舒張壓的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=5.4， 95 %CI：2 .10～8.71，P=0.001)。詳見圖5 。

(3)美托洛爾組與比索洛爾組對(duì)心率的影響

7項(xiàng)研究[13-15,18-20,23]報(bào)道了心率水平，共納入913 例 患者，研究間存在高度異質(zhì)性 (χ2= 41.17，P<0.1，I2=85%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。 Meta 分析結(jié)果顯示，比索洛爾對(duì)降低心率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=4.63，95%CI： 2 .13～7.13，P=0.0003)。詳見圖6。

2.2.4 美托洛爾組與比索洛爾組的不良反應(yīng)影響

納入的 4項(xiàng)研究[13,21-23]報(bào)道了不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)共 28例(8.05%)，其中發(fā)生心動(dòng)過緩、低血壓、呼吸困難為 19例(5.46%)，上腹部不適為2例(0.57 % )， 出 現(xiàn) 乏 力 為 3例 (0.86%)， 頭 暈 為 1例(0.29%) 因 其效應(yīng)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (χ2=3.88，P>0.1)，故 Meta 分析采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，美托洛爾與比索洛爾對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.57，95%CI；0 .72～3.46，P=0.26)。詳見圖7 。

2.2.5 異質(zhì)性評(píng)價(jià)

(1)美托洛爾組與比索洛爾組對(duì)劑型的臨床療效亞組分析

依據(jù)患者服用美托洛爾的劑型不同進(jìn)行了亞組分析，將所有納入的患者分為兩組，分別為：“美托洛爾緩釋片+比索洛爾”亞組和“美托洛爾片+比索洛爾”亞組。結(jié)果顯示，兩亞組間總體無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(MD=0.64，95%CI：0 .35～1.16，P=0.14)；“美托洛爾緩釋片+比索洛爾”亞組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.00，95%CI：0 .69～5.81，P=0.20)；“美托洛爾片+比索洛爾”亞組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.51，95%CI：0 .27～0.94，P=0.03)?？傮w異質(zhì)性為中度(χ2= 22.64，P= 0.01，I2=56%)。“美托洛爾緩釋片+比索洛爾”亞組的各研究無明顯異質(zhì)性(χ2=0.98，P= 0.32，I2=0%)；“ 美托洛爾片+比索洛爾”亞組的各研究有明顯的異質(zhì)性(χ2= 16.64，P= 0.03，I2=52%)。詳見圖8 。

圖5 美托洛爾組與比索洛爾組對(duì)DBP比較森林圖

圖7 美托洛爾組與比索洛爾組對(duì)不良反應(yīng)比較森林圖

(2)發(fā)表偏倚評(píng)估

兩種藥物對(duì)臨床療效的影響比較做漏斗圖，評(píng)估發(fā)表偏倚情況(圖 9 )。以圖 9中間豎線為中心 ，納入的研究分布較好，小樣本研究結(jié)果大致在總體效應(yīng)周圍分布，呈倒漏斗形，基本對(duì)稱，提示無明顯發(fā)表性偏倚。散點(diǎn)圖(圖10)顯示各研究很密集，表示異質(zhì)性很小，因此納入的文獻(xiàn)可進(jìn)行 Meta分析。

2.2.6 敏感性分析

敏感性分析依次刪除各項(xiàng)研究重新合并數(shù)據(jù)，結(jié)果沒有單獨(dú)的研究顯著影響合并的效應(yīng)量，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的變化，證實(shí)了我們的結(jié)果的穩(wěn)定性。但是刪除趙彩霞[11]這個(gè)研究I2從45%下降到12%， 異質(zhì)性從輕度轉(zhuǎn)為中度(圖11 )，重新閱讀該研究，評(píng)價(jià)其質(zhì)量、偏倚決定不刪除該研究。2.2.7 Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)

具體評(píng)價(jià)結(jié)果如圖 12。其中 RCT隨機(jī)序列的產(chǎn)生評(píng)價(jià)為“ Low bias”有 84.62%，“ Uncertain”有15.38%；RCT 盲 法分配評(píng)價(jià)為“ Low bias”有30.77%，“ Uncertain” 有 69.23%；參與人員盲法評(píng)價(jià)為“ Uncertain”有100%，研究人員的盲法評(píng)價(jià)為“ Low bias”有 15.38%，“ High bias”有 84.62%，主要原因?yàn)榧{入的研究都為中國(guó)的文獻(xiàn)，研究質(zhì)量普遍不高，且有 2個(gè)研究的結(jié)論認(rèn)為兩藥的療效相當(dāng)，其他研究都認(rèn)為美托洛爾或比索洛爾更優(yōu)，可能存在未對(duì)結(jié)局進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)，但作者判定結(jié)局可能受盲法缺失的影響。 RCT結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)道和其他偏倚來源全部評(píng)價(jià)為“Low bias”。

圖8 美托洛爾組與比索洛爾組對(duì)劑型的臨床療效亞組分析森林圖

圖9 臨床療效漏斗圖

圖10 心功能臨床療效散點(diǎn)圖

在 13 篇C ochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)為“ L ow bias”的文獻(xiàn)中，未描述盲法情況 13篇，未描述盲法和隨機(jī)序列產(chǎn)生方式 2篇，這些 R CT都是質(zhì)量較高的臨床研究，可用于進(jìn)一步的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。詳見圖13。

3 討論

圖11 刪除趙彩霞后的臨床療效森林圖

圖12 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

圖13 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

本次研究納入 1487例患者，在以往的研究中，趙彩霞[11]、孟輝[12]等9篇研究均報(bào)道比索洛爾比美托洛爾更能改善慢性心力衰竭患者心功能情況；而黃榆珍[20]、徐小燕[21]等的文獻(xiàn)報(bào)道顯示美托洛爾與比索洛爾對(duì)心力衰竭患者心功能的影響無差異。唐練亭[15]、趙曉慧[22]的文獻(xiàn)報(bào)道顯示美托洛爾更優(yōu)。本研究根據(jù) Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)原則，對(duì)美托洛爾和比索洛爾治療慢性心力衰竭的 RCT療效和安全性進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：在治療效果上，比索洛爾對(duì)臨床療效、提高左心室射血分?jǐn)?shù)、降低收縮壓、舒張壓和降心率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而兩藥對(duì)服用后不良反應(yīng)發(fā)生的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從本研究中也可看出，在患者心功能的改善情況上來看，比索洛爾更具備用藥優(yōu)勢(shì)，可保障患者各項(xiàng)生命體征指標(biāo)穩(wěn)定，提升患者生存質(zhì)量。比索洛爾對(duì)臨床療效、 LVEF、收縮壓、舒張壓的改善效果優(yōu)于美托洛爾，這一優(yōu)勢(shì)可能由于比索洛爾為高選擇性β1受體阻滯劑，在慢性心力衰竭的臨床上，選擇性相對(duì)較高、半衰期長(zhǎng)、用藥副作用少，同時(shí)含肝腎雙通道排泄優(yōu)點(diǎn)。美托洛爾是高脂溶性 β1受體阻斷藥，對(duì)心臟的保護(hù)強(qiáng)，口服吸收率大于 90%，首過效應(yīng)明顯，因而生物利用度較低，用藥后心率的降低與血藥濃度呈線性關(guān)系[19]。

綜上所述，在比索洛爾與美托洛爾均具備安全性，可在一定程度阻滯 β受體，減少其負(fù)性肌力的效應(yīng)。本 Meta分析的結(jié)果：比索洛爾藥物可有效穩(wěn)定患者的血壓、心率和左室射血分?jǐn)?shù)指標(biāo)的水平，有一定的臨床療效。但由于部分研究的質(zhì)量不足，總樣本量較小，可能會(huì)存在一定的誤差及局限性，臨床工作中，對(duì)于慢性心力衰竭的患者使用哪種藥物，建議由臨床醫(yī)師根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)判斷。

另外，納入研究的兩藥并非全是原研藥，國(guó)產(chǎn)藥物生產(chǎn)工藝和療效上可能存在差異。本研究納入研究的美托洛爾多為酒石酸美托洛爾片，而琥珀酸美托洛爾緩釋片的療效和病人服用的依從性會(huì)優(yōu)于酒石酸美托洛爾片，國(guó)內(nèi)大醫(yī)院使用緩釋片比較普遍，但是仍然有很多醫(yī)院對(duì)于慢性心力衰竭患者使用酒石酸美托洛爾片，患者需要每天服藥 2次，而且血壓控制相對(duì)不穩(wěn)定。因此針對(duì)于美托洛爾劑型的不同進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示，兩亞組間總體無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；“美托洛爾緩釋片+比索洛爾”亞組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；“美托洛爾片+比索洛爾”亞組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?！懊劳新鍫柧忈屍?比索洛爾”亞組的研究不夠多，樣本量不夠大，因此存在一種可能，如果“美托洛爾緩釋片+比索洛爾”亞組納入的研究足夠多，樣本量足夠大，結(jié)論有可能是美托洛爾與比索洛爾對(duì)于慢性心力衰竭患者的臨床療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或者美托洛爾對(duì)于慢性心力衰竭患者的臨床療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。建議國(guó)內(nèi)外多發(fā)表一些關(guān)于琥珀酸美托洛爾緩釋片與比索洛爾對(duì)于慢性心力衰竭的 R CT研究，過幾年再對(duì)本研究進(jìn)行補(bǔ)充分析，將會(huì)對(duì)醫(yī)生的臨床工作更加有指導(dǎo)性的意義。另外，國(guó)內(nèi)外關(guān)于琥珀酸美托洛爾緩釋片與富馬酸比索洛爾片原研藥的療效對(duì)比相關(guān)研究寥寥無幾。日后如有更多原研藥的研究，可能對(duì)臨床用藥的指導(dǎo)意義更大。

此次分析所選研究可能存在研究質(zhì)量和對(duì)象同質(zhì)方面的局限，此結(jié)論對(duì)臨床的指導(dǎo)意義還值得商榷，需收集更多的樣本、采納更高質(zhì)量的研究和采用更標(biāo)準(zhǔn)化和全面的終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)一步證實(shí)研究，對(duì)臨床用藥的指導(dǎo)是不完善的，還需在今后的研究中作出詳細(xì)評(píng)價(jià)。