阿加曲班聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死的臨床效果

胡英 蘇靜

[摘要]目的 探討阿加曲班聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死的臨床效果。方法 選取2014年4月～2016年6月遼寧省大連遼漁醫(yī)院收治的86例發(fā)病4.5～48.0 h就診的急性腦梗死患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（43例）和治療組（43例），對照組給予阿司匹林+氯吡格雷雙重抗血小板聚集及常規(guī)治療，治療組采取靜脈應(yīng)用凝血酶抑制劑阿加曲班+蛋白水解酶尤瑞克林，同時給予常規(guī)治療，治療過程中兩組均監(jiān)測血常規(guī)及凝血指標(biāo)活化部分凝血活酶時間（APTT）。兩組治療前及治療10 d后采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）及改良Rankin量表（mRS）進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評分的比較，同時評估兩組用藥安全性。結(jié)果 治療組治療后的NIHSS、mRS評分低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組血常規(guī)中白細(xì)胞及血小板水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療組治療后的APTT長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組均未出現(xiàn)牙齦出血、痰中帶血、血尿、嘔血、柏油樣便、或輕微傷既長時間出血不凝等情況。結(jié)論 急性腦梗死在常規(guī)治療上聯(lián)合使用阿加曲班及尤瑞克林，優(yōu)于阿司匹林、氯吡格雷雙重抗血小板聚集+常規(guī)治療，能顯著降低NIHSS、mRS評分，提高了神經(jīng)功能恢復(fù)程度，且用藥安全。

[關(guān)鍵詞]急性腦梗死;阿加曲班;尤瑞克林;美國國立衛(wèi)生院卒中量表;改良Rankin量表

[中圖分類號] R742? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）2（a）-0103-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Agathorban combined with Urinary Kallindinogenase in the treatment of acute cerebral infarction. Methods A total of 86 patients with acute cerebral infarction treated in Liaoyu Hospital of Dalian City in Liaoning Province for 4.5 to 48.0 hours from April 2014 to June 2016 were selected as the study subjects， they were divided into control group （43 cases） and treatment group （43 cases） according to random number table method， the control group was given Aspirin+Clopidogrel Dual Anti-platelet aggregation and routine treatment， the treatment group received intravenous administration of thrombin inhibitor Agathorban+Proteolytic Enzyme Urinary Kallindinogenase and routine treatment， blood routine and coagulation index activated partial thromboplastin time （APTT） were monitored in both groups during treatment. NIHSS and modified Rankin scale （mRS） were used to evaluate the degree of neurological impairment before treatment and 10 days after treatment， and the safety of medication was also evaluated. Results The scores of NIHSS and mRS in the treatment group were lower than those in the control group after treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group， the difference was significant （P<0.05）. There were no significant differences in leucocyte and platelet levels between the two groups （P>0.05）. The APTT of the treatment group was longer than that of the control group after treatment， the difference was significant （P<0.05）. There were no gingival bleeding， blood in sputum， hematuria， hematemesis， tarry stool， or mild injury with long-term hemorrhage and coagulation in both groups. Conclusion In the routine treatment of acute cerebral infarction， the combined use of Agartraban and Urekrin is superior to Aspirin and Clopidogrel in dual anti-platelet aggregation plus routine treatment， which can significantly reduce scores of NIHSS and mRS， improve the degree of neurological recovery， and medication is safe.

[Key words] Acute cerebral infarction; Argatroban; Urinary Kallindinogenase; National institute of health stroke scale; Modified rankin scale

腦卒中是成人致殘的主要原因，其病死率在我國居首位，全球居第二位，已有研究表明，約2/3的腦卒中發(fā)生在發(fā)展中國家[1-2]。在中國，缺血性腦卒中占所有腦卒中的80%左右，約50%的患者存在明顯殘疾，10%的患者需要長期住院護(hù)理，給患者家庭及社會造成極大負(fù)擔(dān)[3-4]，缺血性腦卒中是神經(jīng)內(nèi)科中非常多見的一種疾病，其與心血管疾病、惡性腫瘤構(gòu)成了多數(shù)國家的致死性疾病[5-6]，其治療手段具有一定的局限性，目前缺血性腦卒中急性期的藥物治療僅阿司匹林及阿替普酶（rTPA）靜脈溶栓，具有A級證據(jù)，達(dá)到了I級推薦[7]，因各種條件限制，多數(shù)患者到達(dá)醫(yī)院時已經(jīng)超過了4.5 h靜脈溶栓時間窗，未能在早期進(jìn)行溶栓治療，失去了最佳治療時間。本研究采用阿加曲班聯(lián)合尤瑞克林治療超過4.5 h，但未到48 h的急性腦梗死，尤其是進(jìn)展性腦梗死，獲得了較好的療效，注射用尤瑞克林靜脈用藥后選擇性擴(kuò)張腦血管，建立病灶周圍的側(cè)枝循環(huán)，利于病灶周圍缺血半暗帶地恢復(fù)，而縮小梗死面積，最大程度的恢復(fù)受損腦細(xì)胞[8]。阿加曲班是近年新上市的、較安全的凝血酶抑制劑，對凝血酶具有高度選擇性，能可逆的結(jié)合，對游離的、與血凝塊相關(guān)的凝血酶都有抑制作用，可用于缺血性腦卒中急性期患者的抗凝治療，二者聯(lián)合應(yīng)用在療效上起到協(xié)同作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年4月～2016年6月遼寧省大連遼漁醫(yī)院收治的86例急性缺血性腦卒中患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（43例）和治療組（43例）。對照組中，男22例，女21例;年齡64～75歲，平均（64.72±9.34）歲;治療組中，男21例，女22例;年齡63～73歲，平均（63.83±9.78）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者均知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。入組患者診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性期缺血性腦血管病診治指南2014》制定的腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：自發(fā)病到醫(yī)院的時間在4.5～48 h內(nèi);全部患者經(jīng)顱腦CT平掃明確為急性缺血性腦血管病;年齡18～80歲;美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分為4～16分。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血及其他系統(tǒng)出血傾向者;有腦部器質(zhì)性病變者，如腦腫瘤;重度心腎功能不全者;年齡>80歲;癡呆及精神疾病者。

1.2治療方法

對照組采用阿司匹林100 mg（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號：BJ20153）+氯吡格雷75 mg（樂普藥業(yè)股份有限公司，批號：A150501A1）均1次/d口服給予雙重抗血小板聚集治療，加常規(guī)治療，治療組給予0.9%氯化鈉30 ml+阿加曲班注射液（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號：1509050，1601005）10 mg/次、持續(xù)靜脈泵入，總計(jì)維持24 h。48 h后用0.9%氯化鈉30 ml+阿加曲班10 mg/次，2次/d維持3 h靜脈泵入，連用5 d;同時給予0.9%氯化鈉100 ml+注射用尤瑞克林（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批號：31160203， 31160403）0.15 PNA≥50 min靜脈滴注， 1次/d，連用7 d，應(yīng)用尤瑞克林時在最初15 min內(nèi)注意控制滴速，以防出現(xiàn)低血壓，禁止與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類降壓藥合用，同時給予常規(guī)治療。

1.3觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

本研究采用NIHSS和改良Rankin量表（mRS）對神經(jīng)功能缺損進(jìn)行評價，并觀察血常規(guī)、凝血指標(biāo)活化部分凝血活酶時間（APTT）的變化，NIHSS評分是從意識水平、凝視、視野、面癱、言語、構(gòu)音障礙、上下肢運(yùn)動、肢體共濟(jì)失調(diào)、感覺、忽視方面評分，評分>25分，禁溶栓，滿分為42分，即死亡，分?jǐn)?shù)從低到高反映神經(jīng)系統(tǒng)受損加重;改良Rankin量表（mRS）評定標(biāo)準(zhǔn)如下。完全無癥狀為0分;盡管有癥狀、但無明顯功能障礙、能完成所有日常工作和生活為1分;輕度殘疾、不能完成病前所有活動、但不需要幫助照料自己的日常事務(wù)為2分;中度殘疾、需部分幫助、但能獨(dú)立行走為3分;中重度殘疾、不能獨(dú)立行走、日常生活需要別人幫助為4分;重度殘疾、臥床、二便失禁、日常生活完全依賴他人為5分。用NIHSS、mRS評分評定入院當(dāng)時和入院后10 d兩組患者神經(jīng)功能損害情況，根據(jù)治療10 d后臨床功能缺損量表評分較入院時是否增加來判定臨床治療效果，基本痊愈：急性缺血性腦卒中患者經(jīng)綜合治療后，上述評分較入院時減少>90%，無病殘;顯著進(jìn)步：量表評分>45%～90%，病殘程度較低，在1～3級之間;進(jìn)步：量表評分>18%～45%，病殘程度在3級以上;無變化：量表評分≤18%;惡化：經(jīng)治療后量表評分無減少，反而增加，且多在18%以上;死亡。總有效率=（基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）例數(shù)/總例數(shù)×100%。監(jiān)測1、3、7、10 d的血常規(guī)和凝血指標(biāo)APTT，觀察如出現(xiàn)牙齦出血、痰中帶血、血尿、嘔血、柏油樣便、或輕微傷及長時間出血不凝等情況，及時停用阿加曲班，給予相應(yīng)處置。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后NIHSS、mRS評分的比較

兩組患者治療前的NIHSS、mRS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療后的NIHSS、mRS評分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療組治療后的NIHSS、mRS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者治療總有效率的比較

2.3兩組患者治療前后白細(xì)胞、血小板和APTT的比較

兩組患者治療前后的白細(xì)胞和血小板水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療前的APTT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;對照組患者治療前后的APTT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療組患者治療后的APTT長于治療前及對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.4兩組患者安全性的比較

3討論

目前腦卒中依然是危害人們健康的主要疾病之一，血管內(nèi)栓塞或血管內(nèi)動脈粥樣硬化血栓形成是80%缺血性腦卒中患者發(fā)病的主要原因[10]，無論是血管內(nèi)介入治療還是靜脈內(nèi)用藥，改善缺血半暗帶血供，使半暗帶腦組織再灌注依然是治療缺血性腦卒中的關(guān)鍵[11-12]，盡管如此，能在靜脈溶栓時間窗內(nèi)接受阿替普酶治療的患者不超過20%[13]，對失去有效靜脈溶栓治療時機(jī)的患者來說，如何更好地治療，改善其致殘率和死亡率顯得尤為重要，早期腦梗死的治療中，由于增加出血的風(fēng)險，抗凝治療并不被推薦使用。近年來，越來越多的國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注到阿加曲班在急性腦梗死治療中的作用，該藥是由日本三菱化學(xué)研究所首先合成的精氨酸衍生物，一種新型凝血酶抑制劑，可逆的與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合，阿加曲班通過抑制凝血酶的催化或誘導(dǎo)反應(yīng)，包括血纖維蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集發(fā)揮其抗凝血作用。阿加曲班對凝血酶具有高度選擇性、起效快、作用時間短、出血傾向小、無免疫原性等優(yōu)點(diǎn)，急性腦梗死使用阿加曲班的患者APTT顯著延長，有效阻止發(fā)生急性缺血性腦卒中的凝血作用，且未增加顱內(nèi)出血及其他出血事件的發(fā)生;注射用尤瑞克林是自人類尿中提取出的蛋白水解酶，靜脈用藥后在人體內(nèi)可以把激肽原轉(zhuǎn)化為激肽（kinin）和血管舒張素（kallidin），可選擇性擴(kuò)張顱內(nèi)梗死區(qū)的小動脈，促進(jìn)血管再生，建立側(cè)支循環(huán)挽救缺血半暗帶，減少缺血壞死灶的擴(kuò)大，改善局部腦細(xì)胞代謝，提高腦組織對葡萄糖的利用，促進(jìn)受損細(xì)胞的功能修復(fù)，并促進(jìn)異常腦電圖的恢復(fù)。通過上述藥物機(jī)制表明針對到達(dá)醫(yī)院、并檢查明確診斷為急性腦梗死、已超過4.5 h阿替普酶靜脈溶栓時間窗的患者，聯(lián)合應(yīng)用尤瑞克林+阿加曲班是有效治療的首選，本研究結(jié)果顯示，治療組治療后的NIHSS、mRS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示兩藥聯(lián)用治療急性腦梗死療效顯著。此外，所有患者均未出現(xiàn)出血現(xiàn)象，治療前及治療后的凝血功能APTT值都在安全范圍，提示用藥安全性良好。研究顯示，治療10 d后，尤瑞克林聯(lián)合阿 加曲班組改善腦血流灌注量明顯，與既往研究發(fā)現(xiàn)尤瑞克林可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開放、增加大腦皮質(zhì)和缺血區(qū)血流的結(jié)果相符[14-15]。

綜上所述，對于急性腦梗死、到達(dá)醫(yī)院超過靜脈溶栓時間窗的患者聯(lián)合使用阿加曲班及尤瑞克林的效果優(yōu)于常規(guī)治療組，在治療超過4.5 h溶栓時間窗、且未超過48 h的急性腦梗死患者、尤其是進(jìn)展型的缺血性腦卒中患者值得借鑒與推廣。在此需要注意的是，尤瑞克林與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類（如比較常用的依那普利、卡托普利等）藥物存在協(xié)同降壓作用，禁止聯(lián)合使用。

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（收稿日期：2018-06-27? 本文編輯：張晨暉）