復(fù)方甘草片治療感染后咳嗽的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

王金鵬 張馨予 唐榿志 孫 鵬 孔祥翠 和 龍*

感染后咳嗽（post-infectious cough, PIC）是亞急性咳嗽最常見的病因。統(tǒng)計(jì)顯示，11%～50%的上呼吸道感染患者確診為PIC[1]?；颊吆粑栏腥景Y狀消失后，咳嗽癥狀往往遷延不愈，嚴(yán)重影響患者正常生活。中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會發(fā)布的《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》建議對PIC患者給予減少黏膜充血劑、抗組胺藥物、鎮(zhèn)咳藥物及中藥制劑對癥治療，該指南同時(shí)推薦應(yīng)用中樞鎮(zhèn)咳藥物右美沙芬[2]。復(fù)方甘草片作為一種具有鎮(zhèn)咳祛痰作用的復(fù)方制劑在我國已得到廣泛應(yīng)用，其處方中每片復(fù)方甘草片含甘草浸膏粉112.5 mg、阿片粉4 mg、樟腦2 mg、八角茴香油2 mg和苯甲酸鈉2 mg。鑒于目前尚無針對復(fù)方甘草片和右美沙芬的直接對比研究，筆者希望通過間接比較的Meta分析方法對兩種藥物的有效性和安全性進(jìn)行比較，從醫(yī)療機(jī)構(gòu)角度，對 PIC患者使用復(fù)方甘草片和右美沙芬進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，旨在為臨床應(yīng)用與準(zhǔn)入決策提供科學(xué)依據(jù)，以促進(jìn)合理用藥及衛(wèi)生資源的合理配置。

1 資料與方法

1.1 循證療效評價(jià)

1.1.1 文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》[2]臨床診斷為感染后咳嗽，且無其他呼吸系統(tǒng)疾??；給藥方案可對癥給予抗生素，不得使用其他鎮(zhèn)咳藥物或含鎮(zhèn)咳成分的復(fù)方制劑[3]。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)不全或無法判斷療效；同時(shí)使用其他可能干擾療效判斷的治療方法；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)[3]。

1.1.2 文獻(xiàn)檢索策略 以“復(fù)方甘草片、右美沙芬、咳嗽”為關(guān)鍵詞分別在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺和中文期刊全文數(shù)據(jù)庫等中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，以“l(fā)iquorice tablet、compound liquorice tablet、liquorice、dextromethorphan、cough”為關(guān)鍵詞在Pubmed數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索[3]。文獻(xiàn)檢索時(shí)間為2018年4月17日至2018年11月27日，2018年4月17日之前的文獻(xiàn)來源于已發(fā)表的Meta分析[3]。

1.1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 指定兩名研究者，按照納排標(biāo)準(zhǔn)，相互獨(dú)立地對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。先閱讀篇名、摘要，剔除無關(guān)文獻(xiàn)，再查閱全文，排除不符合本研究方案的文獻(xiàn)，同時(shí)注明排除原因。兩名研究者對擬納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行交叉核對，產(chǎn)生分歧時(shí)，由第三名研究人員參與討論并最終確認(rèn)。研究者共同設(shè)計(jì)資料提取表，使用Excel軟件對納入文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)信息進(jìn)行提取、記錄。

1.1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 參照 Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入研究的數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評估，包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏、對結(jié)局評估者實(shí)施盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告及其他偏倚來源六個維度。使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。

1.1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用ADDIS 1.16.8軟件對納入的研究進(jìn)行間接比較的Meta分析。由于療效指標(biāo)（有效率）和安全性指標(biāo)（不良反應(yīng)發(fā)生率）均為二分類變量，故研究使用比值比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）表示效應(yīng)量的大小。由于復(fù)方甘草片和右美沙芬無直接比較研究，故本研究在一致性模型下進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。分析之前需進(jìn)行收斂性檢驗(yàn)，以驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)健性，潛在的標(biāo)志縮減參數(shù)越接近于1；說明結(jié)果的穩(wěn)健性越好。

1.2 經(jīng)濟(jì)性評價(jià)

1.2.1 研究角度及目標(biāo)人群 本研究從醫(yī)療機(jī)構(gòu)角度進(jìn)行分析，目標(biāo)人群為PIC的患者。

1.2.2 干預(yù)措施 試驗(yàn)組的治療方案為復(fù)方甘草片，對照組的治療方案為右美沙芬。其中復(fù)方甘草片和右美沙芬的聯(lián)合用藥種類、用藥劑量、療程等均來自于Meta分析中納入的文獻(xiàn)。

1.2.3 效果及成本數(shù)據(jù) 效果數(shù)據(jù)來源于Meta分析中納入研究報(bào)告的有效率。本研究僅關(guān)注直接醫(yī)療成本，假設(shè)患者的來源、基本情況和主要癥狀等基線特征相近，治療過程中產(chǎn)生的檢查費(fèi)、掛號費(fèi)等費(fèi)用基本一致，所以本研究的成本僅包括藥品成本，藥品價(jià)格數(shù)據(jù)來自米內(nèi)網(wǎng)公布的國產(chǎn)藥品2018年全國各省市的平均中標(biāo)價(jià)格[4]。

1.2.4 基礎(chǔ)分析 根據(jù)間接比較的Meta分析結(jié)果，選擇適宜的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)方法。若復(fù)方甘草片方案和右美沙芬方案治療 PIC效果和安全性無顯著差異，則選擇“最小成本法”分析二者的經(jīng)濟(jì)性；若兩藥效果或安全性存在顯著性差異，則選擇“成本-效果分析法”比較二者的經(jīng)濟(jì)性。

1.2.5 敏感性分析 采用“單因素敏感性分析”來檢測經(jīng)濟(jì)性分析結(jié)果的穩(wěn)健性。影響敏感性分析的因素，主要包括復(fù)方甘草片、阿奇霉素片和右美沙芬的藥品價(jià)格、右美沙芬的劑型。分析復(fù)方甘草片、阿奇霉素片和右美沙芬片的藥品價(jià)格上下浮動10%，右美沙芬的劑型為口服溶液時(shí)，PIC患者使用兩種治療方案的經(jīng)濟(jì)性。

2 結(jié)果

2.1 循證療效評價(jià)結(jié)果

2.1.1 文獻(xiàn)納入結(jié)果及特征 本研究共檢索到關(guān)于復(fù)方甘草片和右美沙芬相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)分別有1篇和4篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后各有1篇和3篇，根據(jù)本研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，本研究納入右美沙芬相關(guān)臨床研究文獻(xiàn) 1篇[5]。根據(jù) Meta分析[3]補(bǔ)充文獻(xiàn)7篇[6-12]，最終納入8篇[5-12]，共計(jì)1216例患者（表1）。

2.1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)與發(fā)表偏倚 本研究所納入的8篇文獻(xiàn)全部采用了隨機(jī)分配方法，均未提及分配隱藏、研究對象失訪及退出的實(shí)際情況，未見選擇性使用研究結(jié)果或其他可能導(dǎo)致偏倚的情況。根據(jù)全部文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評價(jià)結(jié)果提示，本研究文獻(xiàn)的總體質(zhì)量偏低，見圖1-2。

2.1.3 臨床效果 由收斂性檢驗(yàn)結(jié)果可見，在一致性模型下，潛在的標(biāo)志縮減參數(shù)均接近于1，說明模型收斂性好，結(jié)果的穩(wěn)健性較好，見表2。

在一致性模型下，復(fù)方甘草片方案對比右美沙芬方案治療PIC患者的臨床總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.20，95%CI：0.26～4.90；OR=0.51，95%CI：0.15～1.82），見圖 3和圖4。

表1 納入8篇文獻(xiàn)的基本信息

圖1 納入的8篇文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚百分比

表2 模型收斂性檢驗(yàn)結(jié)果

圖3 一致性模型分析中的OR值及95% IC(有效率)

圖4 一致性模型分析中的OR值及95% IC(不良反應(yīng)發(fā)生率)

2.2 最小成本分析

間接比較的Meta分析結(jié)果顯示，應(yīng)用復(fù)方甘草片和右美沙芬的臨床總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率均未見顯著性差異，因此本研究采用最小成本分析法進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)。根據(jù)研究中納入的相關(guān)文獻(xiàn)來確定復(fù)方甘草片和右美沙芬的具體用法用量。由兩種用藥方案的用藥量計(jì)算，復(fù)方甘草片用藥方案總藥費(fèi)比右美沙芬用藥方案節(jié)省25.96元（37.44元vs. 63.40元），見表3。

2.3 敏感性分析

采用單因素敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)健性。結(jié)果顯示，當(dāng)復(fù)方甘草片、阿奇霉素片和右美沙芬片的藥品價(jià)格上下浮動 10%，或右美沙芬的劑型為口服溶液時(shí)，復(fù)方甘草片方案的費(fèi)用均低于右美沙芬方案，結(jié)果較穩(wěn)?。ū?）。

3 討論

本研究采用間接比較的Meta分析法，實(shí)現(xiàn)了復(fù)方甘草片和右美沙芬的間接比較，通過最小成本分析法比較了二者的經(jīng)濟(jì)性，可為患者臨床用藥提供參考。本研究的Meta分析結(jié)果顯示，PIC患者使用復(fù)方甘草片方案對比右美沙芬方案在臨床效果和安全性上無顯著性差異；但在藥品成本上，PIC患者使用復(fù)方甘草片每個療程比右美沙芬方案可節(jié)省25.96元，表明復(fù)方甘草片更具有經(jīng)濟(jì)性。

圖2 納入的8篇文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚總結(jié)

表3 復(fù)方甘草片組和右美沙芬組的藥品總成本

表4 單因素敏感性分析結(jié)果

同時(shí)，本研究也存在一定的局限性：首先在分析成本時(shí)只考慮 PIC患者使用復(fù)方甘草片、阿奇霉素和右美沙芬的藥品成本，未考慮相關(guān)的檢查費(fèi)用、住院費(fèi)用等其他因素，可考慮在隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）中搭載藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)或使用真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)開展更為準(zhǔn)確的經(jīng)濟(jì)性分析；其次在納入文獻(xiàn)中復(fù)方甲氧那明治療方案并不完全相同，可能會使比較結(jié)果產(chǎn)生偏倚；最后，由于研究中納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量偏低，仍需大樣本和高質(zhì)量研究對臨床效果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 結(jié)論

基于已經(jīng)公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，假設(shè)所有研究中復(fù)方甲氧那明治療方案相同，入組患者基線數(shù)據(jù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義前提下，復(fù)方甘草片方案和右美沙芬方案治療 PIC的臨床效果和安全性無顯著性差異。在臨床效果和安全性差異不顯著的基礎(chǔ)上，PIC患者使用復(fù)方甘草片的治療方案比使用右美沙芬方案更具有經(jīng)濟(jì)性。