蔗糖鐵注射液不同給藥時(shí)間間隔治療婦科貧血的療效及安全性Δ

吉 柳，武文慧，李曉軍，閻麗麗,馮九香

(1.大連市婦幼保健院藥劑科，遼寧 大連 116033； 2.大連市婦幼保健院婦科，遼寧 大連 116033)

蔗糖鐵是治療缺鐵性貧血的有效藥物，在臨床應(yīng)用廣泛。近年來(lái)，多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)了蔗糖鐵在糾正貧血方面的療效，其在婦科貧血患者中的使用也逐漸頻繁[1-3]。但蔗糖鐵在給藥過(guò)程中可能發(fā)生致命性低血壓或嚴(yán)重過(guò)敏等安全問(wèn)題，所以在臨床使用過(guò)程中對(duì)蔗糖鐵的用量有嚴(yán)格的限制。蔗糖鐵注射液的藥品說(shuō)明書(shū)中要求，成人常用量為根據(jù)血紅蛋白(Hb)水平1周用藥2～3次，1次5～10 ml(鐵100～200 mg)，給藥頻率應(yīng)≤1周3次，單次最大耐受量為500 mg。藥品說(shuō)明書(shū)中未對(duì)具體的給藥時(shí)間間隔做明確規(guī)定，也鮮有不同給藥時(shí)間間隔對(duì)糾正貧血效果和安全性的隨機(jī)對(duì)照研究。臨床上，蔗糖鐵用法多樣，最常見(jiàn)的為“蔗糖鐵1日200 mg，連續(xù)3 d給藥”和“蔗糖鐵1日200 mg，隔日給藥，連續(xù)給藥3次”。本研究比較了蔗糖鐵注射液不同給藥時(shí)間間隔治療婦科貧血的療效及安全性，為促進(jìn)臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2017年1月至2018年6月大連市婦幼保健院收治的婦科貧血患者200例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲；60 g/L≤Hb≤90 g/L；體質(zhì)量45～90 kg；2周內(nèi)未用過(guò)靜脈鐵劑，或雖使用口服鐵劑但仍符合以上前3條標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有鐵劑過(guò)敏史者；C反應(yīng)蛋白(CRP)水平>20 mg/L者；8周內(nèi)有輸血史或2周內(nèi)使用過(guò)靜脈鐵劑者；妊娠期或哺乳期婦女；嚴(yán)重心、肝功能不全者；患有下列疾病之一者,活動(dòng)性潰瘍病、急慢性感染、哮喘、多關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)疾病(如再生障礙性貧血等)、惡性腫瘤、陰道流血未糾正及嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良(血白蛋白<25 g/L)。退出標(biāo)準(zhǔn)：研究期間因病情需要輸血者；研究期間發(fā)生嚴(yán)重感染、頑固性心力衰竭及嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良者；研究期間出現(xiàn)月經(jīng)者；發(fā)生嚴(yán)重不良事件，不能繼續(xù)進(jìn)行研究者；中途不同意或未按規(guī)定完成全部療程者。以隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B組，每組100例。A組患者年齡19～65歲，平均(39.11±7.97)歲；體質(zhì)量48～79 kg，平均(62.36±10.44) kg；Hb 62～89 g/L，平均(76.57±9.53) g/L；平均紅細(xì)胞比容(HCT)為(24.69±3.9)%；平均紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)為(3.19±0.66)×109/L。B組患者年齡20～65歲，平均(42.29±7.63)歲；體質(zhì)量49～85 kg，平均(62.85±9.97) kg；Hb 65～87 g/L，平均(74.52±10.46) g/L；平均HCT為(24.7±3.97)%；平均RBC為(3.33±0.62)×109/L。兩組患者的一般資料相似，具有可比性。A組和B組患者的診斷主要包括：子宮肌瘤(25例vs. 42例)、子宮腺肌病(11例vs. 10例)、子宮內(nèi)膜息肉(5例vs. 5例)、異位妊娠(19例vs. 6例)、瘢痕妊娠(10例vs. 2例)、功能失調(diào)性子宮出血(8例vs. 4例)、子宮內(nèi)膜增生癥(1例vs. 4例)、流產(chǎn)(4例vs. 3例)及其他如胎兒畸形、惡性腫瘤、術(shù)后愈合不良等(17例vs. 24例)，兩組患者的診斷并不完全一致。本研究方案經(jīng)倫理委員會(huì)討論通過(guò)，患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

A組患者給予蔗糖鐵注射液[規(guī)格：5 ml∶100 mg(鐵)]10 ml溶于0.9%氯化鈉溶液200 ml中，靜脈滴注，1日1次，連續(xù)給藥3 d，補(bǔ)鐵600 mg。B組患者給予蔗糖鐵注射液(規(guī)格同上)10 ml溶于0.9%氯化鈉溶液200 ml中，靜脈滴注，隔日給藥1次，1周3次，補(bǔ)鐵600 mg。患者首次使用蔗糖鐵注射液時(shí)，先用試驗(yàn)劑量，即鐵100 mg+稀釋液100 ml，在15 min內(nèi)靜脈滴注完畢，如果用藥30 min后未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，將余下的劑量在相應(yīng)時(shí)間內(nèi)輸注完畢(100 mg鐵滴注15 min，200 mg鐵滴注30 min)；若發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，立即停藥，并進(jìn)行相應(yīng)處理。試驗(yàn)過(guò)程中禁用其他鐵劑及可能影響鐵代謝的藥物，如細(xì)胞毒藥物、激素等。

1.3 觀察指標(biāo)

治療第7日，比較兩組患者的Hb、HCT和RBC水平，臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況的差異。通過(guò)觀察患者給藥前后的生命體征(體溫、血壓、呼吸和脈搏)情況，統(tǒng)計(jì)治療過(guò)程中的不良反應(yīng)及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等有無(wú)異常改變以評(píng)價(jià)其安全性。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

按《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]和相關(guān)文獻(xiàn)[5]評(píng)價(jià)療效。顯效：治療結(jié)束后，Hb水平升高≥30 g/L或HCT水平升高≥10%，貧血癥狀改善。有效：治療結(jié)束后，Hb水平升高≥15 g/L或HCT水平升高≥5%，貧血癥狀改善。進(jìn)步：治療結(jié)束后，Hb或HCT水平有所升高，但Hb水平升高<15 g/L且HCT水平升高<5%。無(wú)效：治療結(jié)束后，Hb或HCT水平無(wú)改變或降低?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)+進(jìn)步病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

(1)依從性審核：包括入組病例是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)。逐一統(tǒng)計(jì)各中心實(shí)際入組病例數(shù)、剔除病例數(shù)及脫落病例數(shù)，并定義全分析集(full analysis set，F(xiàn)AS)、符合方案集(Per-protocol，PP)和安全性分析集(safety set，SS)。(2)有效性評(píng)價(jià)：主要療效指標(biāo)為RBC、Hb、HCT和臨床癥狀。各次隨訪的組內(nèi)比較和組間比較采用重復(fù)測(cè)量資料的一般線性模型。各次隨訪RBC、Hb和HCT變化率的比較，組內(nèi)采用配對(duì)t檢驗(yàn)；組間采用方差分析。療效等級(jí)的組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，顯效率和有效率比較用χ2檢驗(yàn)。(3)安全性：對(duì)不良事件和不良反應(yīng)，主要采用描述性統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)生率較高(>10%)的不良事件和不良反應(yīng)的比較用χ2檢驗(yàn)；發(fā)生率較低的不良事件和不良反應(yīng)僅用描述性統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血液學(xué)相關(guān)指標(biāo)水平比較

研究過(guò)程中，A組有6例患者、B組有15例患者因拒絕復(fù)查血常規(guī)而退出研究。根據(jù)患者依從性審核結(jié)果，本研究中，F(xiàn)AS總體和PP總體一致，均為179例，其中A組為94例，B組為85例。治療后，兩組患者的Hb、HCT及RBC水平較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組患者上述指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療第7日，以FAS總體分析，分別按Hb水平變化和HCT水平變化評(píng)價(jià)療效。以HCT水平變化計(jì)，B組患者的顯效率和總有效率高于A組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但僅以Hb水平變化計(jì)，B組患者的總有效率明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他變化的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2—3。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

根據(jù)SA總體的定義，所有用藥的患者均參與安全性評(píng)價(jià)。與用藥前比較，兩組患者治療第7日的體溫、呼吸頻率、脈搏和血壓等生命體征均無(wú)明顯變化。200例患者在治療過(guò)程中，A組有5例患者出現(xiàn)便秘，不良反應(yīng)發(fā)生率為5%；B組有3例患者出現(xiàn)便秘，1例患者出現(xiàn)惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為4%；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者的不良反應(yīng)均未特殊處理，停藥后自行緩解。

3 討論

婦科貧血指在婦科疾病發(fā)病過(guò)程中及治療時(shí)發(fā)生的貧血，發(fā)病率高，主要表現(xiàn)為急性或慢性失血。婦科相關(guān)貧血的病因包括功能失調(diào)性子宮出血、子宮肌瘤、子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜異位癥、異位妊娠、不全流產(chǎn)及惡性腫瘤等[6]。從患者的一般資料可以看出，本研究納入對(duì)象的臨床診斷與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，然而由于采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，兩組患者的診斷均衡性存在差異，A組中異位妊娠、瘢痕妊娠等急性失血患者較多，B組中子宮肌瘤等慢性失血患者較多。由于急性失血患者仍持續(xù)陰道出血，將影響RBC、Hb及HCT等檢驗(yàn)指標(biāo)，從而影響蔗糖鐵糾正貧血的療效評(píng)估，所以本研究在納入研究對(duì)象時(shí)，排除了陰道出血未控制的患者，從而也消除了診斷不均衡可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生的影響。

表1 兩組患者治療前后血液學(xué)相關(guān)指標(biāo)水平比較Tab 1 Comparison of hematology-related indices between two groups before and after

注：與治療前相比，#P<0.05

Note: vs. before treatment,#P<0.05

表2 兩組患者臨床療效比較(以HCT水平變化計(jì))[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups(Changes in Hct levels were measured)[cases (%)]

表3 兩組患者臨床療效比較(以Hb水平變化計(jì))[例(%)]Tab 3 Comparison of clinical efficacy between two groups(Changes in Hb levels were measured)[cases (%)]

注：與A組比較，*P<0.05

Note: vs. group A,*P<0.05

婦科貧血的治療原則是改善營(yíng)養(yǎng)狀況、治療失血原因和糾正貧血[7]，其中臨床重點(diǎn)關(guān)注的是治療失血原因和糾正貧血。治療失血原因的方法因診斷不同而存在差異，多需手術(shù)治療，而糾正貧血是施行手術(shù)的前提。鐵是重要的造血原料，缺鐵性貧血是婦科貧血的最常見(jiàn)類型[8]，所以補(bǔ)充鐵劑是婦科貧血患者圍術(shù)期糾正貧血的一項(xiàng)重要治療方法。臨床常用的鐵劑有口服鐵劑和靜脈鐵劑，由于口服鐵劑吸收差、起效慢，有研究結(jié)果表明，對(duì)于短期內(nèi)需手術(shù)治療的患者和失血的患者，推薦首選靜脈補(bǔ)鐵[9]。

蔗糖鐵是新型鐵劑，為水溶性的氫氧化三鐵蔗糖復(fù)合物，靜脈給藥后可立即為骨髓紅細(xì)胞生成所用，能顯著縮短糾正貧血所需時(shí)間，在給藥后1～2 d即可有效地改善患者貧血癥狀，是目前臨床最常用的術(shù)前糾正貧血的靜脈鐵劑[10-11]。蔗糖鐵注射液的藥品說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)證為：適用于口服鐵劑效果不好而需要靜脈鐵劑的患者。即要求使用蔗糖鐵注射液的患者應(yīng)具備以下特征：(1)不能耐受口服鐵劑；(2)原有消化道疾病，口服鐵劑加重病情，如潰瘍性結(jié)腸炎、胃及十二指腸潰瘍等；(3)消化道吸收障礙，如胃及十二指腸切除術(shù)后、萎縮性胃炎等；(4)鐵丟失(失血)過(guò)快，口服鐵劑補(bǔ)充不及等[12]。由于女性特殊的生理特點(diǎn)，婦科貧血多為鐵丟失(失血)過(guò)快，口服鐵劑補(bǔ)充不及的情況。所以，本研究中患者適應(yīng)證基本合理。關(guān)于蔗糖鐵注射液的給藥時(shí)間間隔、給藥方式和給藥劑量，藥品說(shuō)明書(shū)中除給藥時(shí)間間隔未做明確規(guī)定外，其他均有詳細(xì)說(shuō)明，所以臨床用藥主要在給藥時(shí)間間隔方面存在差異。為了達(dá)到藥品說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的“給藥頻率應(yīng)不超過(guò)每周3次”，臨床最常用的是“連續(xù)3 d給藥”和“隔日給藥，連續(xù)3次”。不同給藥間隔是否會(huì)影響蔗糖鐵的療效和安全性，目前尚無(wú)明確結(jié)論。關(guān)于蔗糖鐵不同給藥時(shí)間間隔對(duì)糾正貧血療效和安全性的研究很少，僅一項(xiàng)相關(guān)研究結(jié)果表明，蔗糖鐵治療1周后，每日給藥的臨床療效明顯優(yōu)于隔日給藥1次，然而該研究中每日給藥組蔗糖鐵給藥總量是隔日給藥組的2倍，研究結(jié)果受蔗糖鐵給藥總量的影響[13]。為排除患者個(gè)體差異、補(bǔ)鐵量等對(duì)患者的影響，本研究綜合考慮患者基礎(chǔ)血清學(xué)指標(biāo)和缺鐵量，選取Hb、HCT、RBC及體質(zhì)量無(wú)顯著差異的人群，兩組患者的補(bǔ)鐵總量均為600 mg，比較兩種給藥時(shí)間間隔對(duì)療效的影響。結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的Hb、HCT及RBC水平較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組患者上述指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。再次驗(yàn)證了蔗糖鐵糾正貧血的效果顯著，但兩種給藥方式對(duì)血清學(xué)指標(biāo)變化的影響無(wú)顯著差異。

本研究中的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考已發(fā)表的關(guān)于蔗糖鐵的臨床試驗(yàn)[5]，以Hb、HCT水平變化計(jì)。結(jié)果顯示，以HCT水平變化計(jì)，B組患者的顯效率和總有效率高于A組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但僅以Hb水平變化計(jì)，B組患者的總有效率明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。出現(xiàn)此結(jié)果可能與人體中Hb、HCT水平的增長(zhǎng)不完全成正比有關(guān)，不能以此判斷間隔給藥的療效優(yōu)于連續(xù)給藥。

由于靜脈鐵劑可能發(fā)生致命性的過(guò)敏反應(yīng)，所以安全性問(wèn)題是靜脈補(bǔ)鐵治療必須關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。一項(xiàng)最新的比較不同靜脈鐵劑過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率的回顧性隊(duì)列研究，納入688 183例研究對(duì)象，比較了右旋糖酐鐵、葡萄糖酸鹽、蔗糖鐵和納米氧化鐵的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12周內(nèi)注射補(bǔ)鐵藥物1 000 mg后，右旋糖酐鐵的累積過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)最高(82/100 000人，95%CI=70.5～93.1)，而蔗糖鐵則最低(21/100 000人，95%CI=15.3～26.4)，即使用右旋糖苷鐵注射液可增加過(guò)敏性反應(yīng)的累積風(fēng)險(xiǎn)，而蔗糖鐵注射液可降低這種風(fēng)險(xiǎn)[14]。目前，靜脈鐵劑引起過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制尚未明確，可能與藥物的免疫原性有關(guān)，如右旋糖酐鐵注射液中的右旋糖酐可與機(jī)體的天然多糖抗體發(fā)生交叉反應(yīng)，故其對(duì)于從未使用過(guò)該藥的患者也具有免疫原性；納米氧化鐵核外的糖分子層結(jié)構(gòu)也可能具有免疫原性，從而誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。蔗糖鐵的多核氫氧化鐵的核心表面被大量非共價(jià)結(jié)合的蔗糖分子包圍，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，毒性很低[15]。蔗糖鐵注射液常見(jiàn)的不良反應(yīng)表現(xiàn)為輕度味覺(jué)障礙(2～24%)和胃腸道反應(yīng)(1～13%)，而過(guò)敏反應(yīng)、低血壓、皮疹及瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生率很低[15]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且發(fā)生率為4%～5%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

綜上所述，蔗糖鐵注射液不同給藥時(shí)間間隔治療婦科貧血的療效及安全性均無(wú)顯著差異，臨床可根據(jù)患者情況，綜合考慮住院時(shí)間、每日輸液量及口服補(bǔ)鐵的時(shí)間等因素，選擇相應(yīng)的給藥方式。