我院藥物臨床試驗受試者篩選失敗原因分析及對策

劉琳 何艷 周巖 李娜 曾艷 張倩

[摘要] 目的 分析藥物臨床試驗的受試者篩選失敗分布情況，探討提高篩選受試者成功率的策略，為研究機構、申辦方制訂受試者招募計劃提供參考依據。 方法 查閱貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院2013年1月～2016年10月承接藥物臨床試驗項目篩選資料，并與臨床試驗研究團隊及受試者面談。采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數據統(tǒng)計。 結果 收集到47項藥物臨床試驗的篩選資料，共篩選958名受試者，篩選失敗182名，篩選失敗率為19.00%。其中，受試者因體檢結果不符合入選標準或符合排除標準占29.67%（54名）;撤回知情同意書占26.37%（48名）;導入失敗占21.98%（40名）;實驗室指標符合排除標準或不符合入選標準占19.23%（35名）;其他原因占2.75%（5名）。有導入期項目中導入失敗數占篩選總數的18.52%（40/216）。 結論 受試者體檢結果不符合方案要求與受試者撤回知情同意書是受試者篩選失敗的主要原因;在有導入期的試驗項目中，存在較高的導入失敗風險。制訂科學可行的試驗方案，擬定合理可行的招募計劃招募合適的人群，充分培訓研究者，使研究者在篩選前與受試者有效溝通，使受試者較細致地了解臨床試驗知識，研究者獲取更多關于受試者的信息，有助于提高臨床試驗篩選成功率。

[關鍵詞] 藥物臨床試驗;受試者;招募;篩選;原因分析

[中圖分類號] R95? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）02（c）-0177-04

[Abstract] Objective To analyze the main reasons of the screening failure， explore the strategies for improving the success rate of screening， in order to provide the reference frame for research institute and sponsor making recruitment plan. Methods From January 2013 to October 2016， in Affiliated Hospital of Guizhou Medical University， the data of drug clinical trial program were selected， the clinical trial research teams and subjects were given interview. The data statistics described by SPSS 19.0 statistical software. Results There were 47 drug clinical trials were involved， 958 subjects were screened， and 182 of them were screening failed. 54 subjects （29.67%） were physical examination results did not meet the inclusion criteria or met exclusion criteria; 48 subjects （26.37%） withdrew informed consent forms before enrolling; 40 subjects （21.98%） failed during run-in period; 35 subjects （19.23%） were laboratory indicators met the exclusion criteria or did not meet the inclusion criteria; 5 subjects （2.75%） were screening failed for other reasons. Conclusion The main reasons for failure of subjects screening are that the physical examination results do not meet the requirements of the drug clinical trials and the withdrawing of the informed consent forms. If a run-in period is designed in a clinical trial， there is a higher risk of screening failure in the run-in period. Formulating scientific and feasible screening scheme， drawing up reasonable and feasible recruitment plan， more training investigators， increasing knowledge popularization of clinical trials， they are all helpful for recruitment and improving the success rate of screening in drug clinical trials.

[Key words] Drug clinical trials; Subjects; Recruitment; Screening; Cause analysis

藥物臨床試驗指為確證擬在或者已在中國上市的試驗藥物的安全性與有效性，在人體（患者或者健康志愿者）進行的藥物系統(tǒng)性研究，以明確試驗藥物的臨床療效及安全性，證實或者揭示試驗藥物的作用、不良反應以及試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況。規(guī)范、科學的臨床試驗是保障人類新藥用藥安全的重要措施之一。可靠的臨床試驗數據取決于方案設計是否科學、是否嚴格實施方案。臨床試驗中受試者需要完成方案規(guī)定的篩選流程、檢驗檢查項目、使用藥物（劑量、劑型和療程）、隨訪、報告方案規(guī)定的其他情況等，能否快速篩選到足量符合要求的受試者是試驗進展的關鍵影響因素之一，也是申辦者篩選試驗中心、研究者決策的重要考慮因素[1]。隨著臨床試驗機構的迅猛增加，在國內實施的國際多中心臨床試驗項目日益增多，國內的臨床試驗數量大量增長，受試者招募面臨新的挑戰(zhàn)。本文回顧查閱貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）近幾年承接的藥物類臨床試驗項目篩選資料，并與研究團隊和受試者進行面談，試圖了解受試者篩選失敗的原因構成，探討提高篩選受試者成功率的策略。

1 資料與方法

1.1 資料收集方法

查閱我院2013年1月～2016年10月承接藥物臨床試驗項目篩選資料，包含試驗項目檔案及試驗期間受試者就診資料，結合與項目研究者、臨床研究協(xié)調員、監(jiān)查員、部分受試者的進行面談，了解受試者篩選失敗的原因。

1.2 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計學軟件SPSS 19.0對數據進行分析，計數資料用率表示，采用χ2檢驗，當理論頻數小于5時采用Fisher精確概率檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 試驗項目分布概況

共收集47項臨床試驗項目資料，涉及14個承接藥物試驗的臨床專業(yè)，擬上市注冊類（Ⅱ/冊期）、盲法設計試驗項目所占比例較大;以藥物劑型分類，口服藥物試與注射類藥物試驗項目數量相當。具體分布詳見表1。

2.2 受試者篩選情況

篩選受試者958名，篩選失敗182名，入組776名，篩選失敗率為19.00%。從注冊類型看，注冊類與非注冊類項目篩選失敗率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。從藥物劑型看，不同藥物劑型項目篩選失敗率比較，口服試驗藥物篩選失敗率高于注射類試驗藥物，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。從是否設盲法看，篩選失敗率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 受試者篩選失敗的原因分析

受試者檢查體檢結果不符合入選排除標準所占比例最大（54名），占篩選失敗總數的29.67%;入組前撤回知情同意書者（48名）占26.37%，導入失?。?0名）占21.98%，實驗室指標不符合入選標準或符合排除標準（35名）占19.23%;其他原因（5名）占2.75%。導入失敗主要為篩選至入組之間導入期較長的項目（含關于糖尿病、抑郁癥等適應證的項目），該類項目工篩選216名，入組158名，篩選失敗58名，其中導入失敗40名。

注冊類與非注冊類項目篩選失敗原因分布比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。差別主要存在于撤回知情同意書及導入失敗兩個原因，這與項目設計本身具有較大關系，因為我院承接的導入期較長的項目主要為注冊類項目（注冊類項目11項，非注冊類項目2項）。

口服類與注射類項目篩選失敗原因分布比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。注射類藥物因實驗室檢查外其他入選排除標準篩選失敗比例最大（65.12%）;口服類藥物篩選失敗的主要原因分別是撤回知情（30.94%）、導入失?。?7.34%）、實驗室指標不符（20.14%）和實驗室指標外不符合其他入選排除標準（18.71%）。分析發(fā)現注射類藥物因實驗室檢查外其他入選排除標準篩選失敗的26例中，21例為糖尿病相關項目，由于受試者血糖測量值不符合方案要求而篩選失敗。

盲法試驗與非設盲試驗篩選失敗原因分布比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。非設盲試驗項目篩選失敗的主要原因分別是實驗室指標不符（33.82%）、實驗室指標外不符合其他入選排除標準（32.35%）、撤回知情（29.41%）;盲法試驗項目篩選失敗的主要原因分別是導入失?。?3.33%）、實驗室指標外不符合其他入選排除標準（28.07%）、撤回知情（24.56%）。

3 討論

3.1 受試者篩選失敗主要影響因素

受試者體檢結果不符合方案要求與受試者撤回知情同意書是受試者篩選失敗的主要原因，約占篩選失敗總數的56%。有導入期的試驗項目存在較高的導入失敗風險，導入失敗數占篩選總數的18.52%（40/216）。根據以上數據結合與研究者、研究協(xié)調員、監(jiān)查員及受試者訪談進行分析，篩選失敗的相關因素主要可劃分為受試者因素、研究者因素、試驗藥物因素及試驗設計相關因素。

受試者是撤回知情同意書的主體，其主要的影響因素有同伴的影響、社會經濟地位、受教育程度、占用時間、對臨床試驗缺乏了解和對試驗藥物安全性的擔憂等[2-7]。居住在同一個區(qū)域的（潛在）受試者可傳遞在患者參與研究過程中自我感覺，同樣也會受到參與其他人的影響而決定參與或不參與;不能真正理解參與臨床試驗享有的權力和義務，盲目簽署知情同意書，在之后流程中決定不參與臨床試驗;生活在偏遠地區(qū)部分人群經濟基礎較差，渴望得到較高級別醫(yī)院費用優(yōu)惠的檢查與治療，而生活環(huán)境較好的人群對治療費用不敏感，認為參加臨床試驗比較冒險，不愿意參與臨床試驗;常駐地距離研究機構的距離過遠不方便參加臨床試驗;預期沒有足夠的時間參加臨床試驗設計的隨訪而拒絕參加臨床試驗[8-10]。

部分研究者與受試者商談參與臨床試驗的意向時，缺乏溝通技巧，未能讓受試者全面、詳細地理解臨床試驗的目的、享有的權益和義務，或對研究者沒有足夠的信賴，不愿意簽署或在簽署知情同意書后對臨床試驗感受不好而拒絕繼續(xù)參與臨床試驗[11]。

部分試驗藥物既往資料表明可具有某些不良反應如影響食欲、睡眠障礙、皮疹、惡心、嘔吐等，或試驗藥物使用方法復雜，使用藥品率較多或每次使用藥物量較大，使受試者對藥物的療效和安全性沒有足夠的信心，有顧慮或難以接受而不愿意參與臨床試驗。

臨床試驗設計方面，部分設計有安慰劑對照組，或試驗方案要求受試者配合的檢查項目較多，每次隨訪耽誤受試者時間較長，隨訪次數較多，隨訪間隔較近，隨訪時間過長，對合并用藥的要求嚴格等，部分人群不愿意被隨機至安慰劑組或不能接受隨訪、合并用藥要求不愿意參加試驗[12-14]。

3.2 探討提高篩選成功率的措施

根據受試者篩選失敗原因，從受試者、研究者、試驗設計等多方面采取有效措施有助于提高篩選成功率。

與受試者有效溝通。充分了解受試者家庭背景及認知情況，采用恰當的語言、交流方式和受試者溝通;使受試者充分知曉試驗藥物、試驗目的、治療過程、可能的風險、受試者享有權利及需盡義務做到完全了解，增加受試者完成試驗的信心;回答受試者疑問，并預留給受試者足夠的時間考慮，等待患者及其家人做出決定[15]。

提高研究者溝通及篩選能力。在進行臨床試驗之前，對研究人員進行試驗情況及交流技巧方面的培訓[16]，通過合規(guī)的渠道發(fā)布招募廣告，制訂合理可行的招募計劃。維護良好的醫(yī)患關系，解答受試者關于健康和疾病的疑問，取得受試者信任，建立相互信賴的良好溝通關系。研究者根據患者的疾病史、用藥史、溝通能力、職業(yè)特性、居住地點與試驗中心的距離、對臨床試驗的態(tài)度等方面綜合考慮受試者依從方案的可能性，做出是否進行篩選和入組的決定[17-19]。

合理可操作的臨床試驗設計。制訂合理、可操作的臨床試驗方案，簡單、易行的治療方案和給藥方法;合理的隨訪時間，保證收集試驗所需數據的同時，盡量減少對參與的受試者工作及生活時間的影響;合理的檢查項目，保證療效和安全性數據的同時減少對自身身體的損害[20-22];簡單易填寫的隨訪卡或日志片。

臨床試驗數據能為藥物上市后臨床應用提供重要參考資料，有重要指導作用和較高的法律地位，臨床試驗可剔除安全性隱患較大藥物的同時發(fā)現療效較佳的藥物[23]。高效率的臨床試驗很重要的一方面是要盡快篩選到足夠符合入選排除要求并自愿參加臨床試驗的受試者。因此，獲知臨床試驗中受試者篩選失敗不能入組的原因，探討提高受試者篩選成功率的措施，有助于制訂受試者招募策略，是臨床試驗組織和實施過程中需要關注的重要內容。

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（收稿日期：2018-01-24? 本文編輯：蘇? ?暢）