糖尿病合并橋本甲狀腺炎患者臨床特征及甲狀腺自身免疫對胰島功能的影響

方媛 張媛媛 元沙沙 于彩果 張寶玉 楊龍艷

[摘要] 目的 探討2型糖尿病合并橋本甲狀腺炎患者的臨床特征以及甲狀腺自身免疫狀態(tài)對2型糖尿病胰島功能的影響。 方法 采用回顧性病例對照研究，選取2015年8月～2016年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者758例，收集性別、年齡等一般資料及甲功、生化、胰島功能等相關(guān)指標。根據(jù)橋本甲狀腺炎相關(guān)抗體A-TPO、A-TG水平將患者分為2型糖尿病合并橋本甲狀腺炎組和單純2型糖尿病組，比較兩組間臨床特點差異。進一步將患者分為C肽水平低組及C肽水平高組，通過單因素分析找出可能影響C肽水平的因素，并通過多因素Logistic回歸分析驗證橋本甲狀腺炎為胰島功能差的獨立危險因素。 結(jié)果 2型糖尿病合并橋本甲狀腺炎組227例，單純2型糖尿病組531例。與單純2型糖尿病組比較，2型糖尿病合并橋本甲狀腺炎組舒張壓升高，腰臀比降低，C肽2 h水平降低，血肌酐降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;C肽0 h和尿酸水平降低，女性比例升高，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。單因素分析顯示：年齡、糖尿病病程、體重指數(shù)、腰圍、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、肌酐、尿酸、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、冠心病、橋本甲狀腺炎均為影響C肽水平的混雜因素（P < 0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：橋本甲狀腺炎是2型糖尿病患者胰島功能差的獨立危險因素（OR = 1.887，95% CI：1.256～2.835，P = 0.002），同時糖尿病病程、HbA1c、FPG、HDL-C也是其獨立危險因素。 結(jié)論 2型糖尿病合并橋本甲狀腺炎相比于單純2型糖尿病患者胰島功能差，且橋本甲狀腺炎是2型糖尿病患者胰島功能差的獨立危險因素。

[關(guān)鍵詞] 橋本甲狀腺炎;2型糖尿病;胰島功能;自身免疫抗體

[中圖分類號] R581.2;R581.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）02（c）-0049-05

[Abstract] Objective To investigate the clinical features of patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） combined with hashimoto thyroiditis and the effects of thyroid autoimmune status on islet function in T2DM. Methods A retrospective case-control study was conducted on 758 patients with type 2 diabetes admitted to the Department of Endocrinology， Beijing Luhe Hospital Affiliated to Capital Medical University from August 2015 to December 2016. General data such as gender and age， as well as related indicators such as thyroid function， biochemistry and islet function， were collected. Patients were divided into type 2 diabetes mellitus combined with hashimoto thyroiditis group and type 2 diabetes mellitus group according to the levels of antibody A-TPO， A-TG associated with hashimoto thyroiditis， and the differences in clinical characteristics between the two groups were compared. The patients were further divided into the group with low C-peptide level and the group with high C-peptide level. Univariate analysis was performed to identify the factors that might affect the C-peptide level， and multivariate Logistic regression analysis was performed to verify that hashimoto thyroiditis was an independent risk factor for islet dysfunction. Results There were 227 patients with type 2 diabetes mellitus combined with hashimoto thyroiditis and 531 patients with type 2 diabetes mellitus only. Compared with the simple type 2 diabetes group， the diastolic blood pressure increased， the waist-hip ratio decreased， the level of C-peptide 2 h decreased， and the serum creatinine decreased in the type 2 diabetes mellitus combined with hashimoto thyroiditis group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. C peptide 0 h and uric acid levels decreased， and the proportion of women increased， the difference was highly statistically significant （P < 0.01）. Univariate analysis showed that age， diabetes course， body mass index， waist circumference， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， fasting blood glucose （FPG）， creatinine， uric acid， triglyceride， low-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， coronary heart disease， and hashibon thyroiditis were confactors affecting C-peptide level （P < 0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that hashimoto thyroiditis was an independent risk factor for islet dysfunction in type 2 diabetes patients （OR = 1.887， 95%CI， 1.256-2.835， P = 0.002）， and the course of diabetes， HbA1c， FPG and HDL-C were also independent risk factors. Conclusion Compared with patients with type 2 diabetes mellitus combined with hashimoto thyroiditis， patients with type 2 diabetes mellitus have poor islet function， and hashimoto thyroiditis is an independent risk factor for poor islet function in patients with type 2 diabetes mellitus.

[Key words] Hashimoto thyroiditis; Type2 diabetes mellitus; Islet function; Autoimmune antibody

2型糖尿病（T2DM）是一種因胰島素絕對或相對缺乏而導(dǎo)致糖代謝紊亂的一類疾病。橋本甲狀腺炎（HT）是一種典型的器官特異性自身免疫性疾病，1912年由日本學(xué)者Hakaru Hashimoto[1]第一次報道。國外報道甲功異常疾病的患病率在糖尿病人群中為12.5%～51.6%，是其他人群的2～3倍[2]。T2DM發(fā)生自身免疫性甲狀腺疾病的機制可能與機體長期高血糖狀態(tài)、胰島素分泌相對不足以及炎性因子水平升高相關(guān)[3]。目前關(guān)于T2DM合并HT的臨床特點研究還不夠深入，有關(guān)HT對T2DM患者胰島功能的影響還有爭議。因此，本研究旨在討論T2DM合并HT的臨床特點以及甲狀腺自身免疫狀態(tài)對糖尿病胰島功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年8月～2016年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院內(nèi)分泌科因T2DM住院治療的患者758例，15～86歲平均（56.9±13.8）歲，其中男412例，占總患者數(shù)的54.4%，女346例，占總患者數(shù)的45.6%。納入標準：①診斷為2型糖尿病且病情穩(wěn)定;②年齡≥15歲;③患者臨床資料完整。排除標準：①合并嚴重疾病，如惡性腫瘤、嚴重心肝腎功能損害、精神疾患等;②處于各種疾病的急性期;③有明顯影響血糖的疾病。

1.2 研究方法及觀察指標

回顧性收集相關(guān)資料：年齡（歲）、性別、身高、體重、腰圍、臀圍、心率、血壓、糖尿病病程（年）、是否合并高血壓、是否合并冠心病、甲功、體重指數(shù)（BMI）、腰臀比（WHR）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、C肽（C-P）、肌酐（Scr）、尿酸（UA）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高敏CRP、尿微量白蛋白/肌酐。抗甲狀腺球蛋白抗體（A-TG）和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（A-TPO）采用直接化學(xué)發(fā)光法測定。

1.3 分組

根據(jù)患者甲狀腺自身抗體水平，分為T2DM合并HT組及單純T2DM組。正常參考值：甲狀腺球蛋白抗體（A-TG）<115 U/mL，甲狀腺過氧化物酶抗體（A-TPO）<34 U/mL。A-TG或A-TPO中至少有一項超過參考值即定義為T2DM合并HT組，否則為單純T2DM組。其中T2DM合并HT組227例，單純T2DM組531例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用卡方檢驗，混雜因素的校正采用Logistic回歸分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，以P < 0.01為差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T2DM合并HT組與單純T2DM組各項指標比較

與單純T2DM組比較，T2DM合并HT組女性比例更高，舒張壓更高，WHR更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。T2DM合并HT組C肽0 h水平更低，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01），C肽2 h水平更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。同時發(fā)現(xiàn)，T2DM合并HT組肌酐更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），尿酸更低，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。見表1。

2.2 T2DM合并HT組與單純T2DM組微血管并發(fā)癥及大血管并發(fā)癥比較

T2DM合并HT組與單純T2DM組比較，微血管并發(fā)癥糖尿病腎病患病率及大血管并發(fā)癥冠心病患病率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 C肽水平低的Logistic回歸分析結(jié)果

根據(jù)患者C肽0 h（0.945 ng/mL），C肽2 h（2.58 ng/mL）的中位數(shù)分組，C肽水平高組：C肽0 h≥ 0.945 ng/mL且C肽2 h≥2.58 ng/mL，C肽水平低組：C肽0 h<0.945 ng/mL和/或C肽2 h<2.58 ng/mL。首先通過單因素分析找出影響C肽水平的混雜因素，年齡、糖尿病病程、BMI、腰圍、WHR、HbA1c、FPG、血肌酐、血尿酸、三酰甘油、HDL、冠心病患病率、橋本病患病率均作為邏輯回歸納入的因素。

多因素Logistic回歸分析顯示：合并橋本甲狀腺炎是T2DM患者胰島功能差的獨立危險因素，同時糖尿病病程、HbA1c、FPG、HDL-C也是其獨立危險因素。

3 討論

DM與HT是常見的內(nèi)分泌疾病，兩者關(guān)系密切。T1DM與HT有著相同的發(fā)病機制，兩者均為T淋巴細胞介導(dǎo)的器官特異性自身免疫性疾病[4]。據(jù)報道，在不同國家患有T1DM的兒童中甲狀腺抗體陽性率差異很大，最高達50%，且受年齡、性別、種族的影響[5]。而T2DM的發(fā)病機制涉及天然免疫的激活，細胞因子作為免疫反應(yīng)的中介者和調(diào)節(jié)者，在胰島β細胞損傷中起重要作用[6]，推測HT作為一種器官特異性自身免疫性疾病，可能在T2DM的發(fā)生發(fā)展以及胰島功能損傷中發(fā)揮一定作用。在患有T1DM和T2DM的兒童和青少年中，首次檢查即出現(xiàn)明顯的甲狀腺功能障礙，因此應(yīng)該在初診時即檢測抗β細胞和甲狀腺的抗體[7]。有研究[8]表明，合并甲狀腺功能異?？墒固悄虿⊙?、血脂更難控制，促進糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。本研究中應(yīng)用甲狀腺自身抗體A-TG和A-TPO來定義HT。血清甲狀腺自身抗體的存在是HT的充足證據(jù)，因為在對沒有甲狀腺疾病史的人尸檢時發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體與甲狀腺淋巴細胞浸潤密切相關(guān)[9]。

本研究表明，T2DM合并HT組相比與單純T2DM組女性比例更高。既往研究[10]證明HT在女性中的患病率至少比男性高10倍，這可能是由于體內(nèi)瘦素水平的差異以及識別病原體相關(guān)分子模式（PAMP′s）和損傷相關(guān)分子的受體所致的潛在炎癥狀態(tài)所致。也有報道[11-12]認為這可能是由于在X染色體失活的情況下，來自失活的X染色體的自身抗原不足以允許免疫耐受。

同時，我們發(fā)現(xiàn)T2DM合并HT組相較于單純T2DM組舒張壓水平更高。Marvisi等[13]研究表明，HT可能導(dǎo)致體內(nèi)血管收縮物質(zhì)（血清素、內(nèi)皮素1和tromboxane）的代謝減少或受損，增強兒茶酚胺敏感性，推測可能是T2DM合并HT組舒張壓升高的原因。本研究中T2DM合并HT組相較于單純T2DM組WHR降低，考慮可能是由于兩組間性別比例差異所致。

本研究比較了T2DM合并HT組和單純T2DM組間的胰島功能，其中T2DM合并HT組C肽0 h水平明顯降低，提示合并HT時基礎(chǔ)胰島功能較差，同時該組C肽2 h水平降低，提示合并HT可能導(dǎo)致胰島細胞的儲備功能降低。近年來的研究[14]表明，自身免疫性甲狀腺疾病常與T1DM同時出現(xiàn)，提示甲狀腺功能紊亂可能與糖尿病的病理過程有關(guān)。禹亞麗[15]對新確診的糖尿病隨訪12個月，發(fā)現(xiàn)在確診12個月時，甲狀腺功能異常組胰島功能顯著降低。另有研究將104例成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者分為甲狀腺自身免疫正常組和異常組，發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身免疫異常組相比于正常組C肽水平顯著性降低[16]，這與本研究結(jié)果一致。遲丹丹[17]通過對126例HT合并DM和252例單純DM的患者比較，發(fā)現(xiàn)合并HT組餐后胰島功能好于非HT對照組，而兩組間空腹胰島素及C肽水平無顯著性差異，提示目前HT對T2DM患者胰島功能的影響仍有爭議，需要我們擴大樣本量，嚴格控制入選標準進一步研究。

為進一步排除混雜因素，驗證HT是否為C肽水平低的危險因素，本研究將單因素分析中可能影響胰島功能的因素均納入Logistic回歸分析中，最終發(fā)現(xiàn)HT是T2DM患者C肽水平低的獨立危險因素。同時HDL-C、HbA1c、糖尿病病程、FPG均是T2DM C肽水平低的獨立危險因素。

既往研究[18-20]表明，T2DM也是一種炎癥性疾病，其發(fā)病過程中也存在自身免疫的作用。王瑞青[21]通過對糖尿病大鼠甲狀腺組織研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠可能通過晚期糖基化終未產(chǎn)物受體（RAGE）表達增加導(dǎo)致甲狀腺超微結(jié)構(gòu)損傷。推測合并HT可能通過自身免疫作用加重T2DM病人的胰島功能的損害。

本研究還發(fā)現(xiàn)合并HT時T2DM患者肌酐及尿酸水平均較單純T2DM組下降。遲丹丹[17]對2型糖尿病合并與不合并HT的研究也同樣發(fā)現(xiàn)合并HT組肌酐水平顯著性下降，與本研究結(jié)果一致。而本研究中T2DM合并HT組尿酸水平更低，推測可能由于肌酐水平低，腎臟排泄尿酸能力更好。本研究中T2DM合并HT組與單純T2DM組糖尿病腎病及冠心病患病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示是否合并HT對T2DM微血管及大血管并發(fā)癥無明顯影響。

本研究納入的樣本均經(jīng)過嚴格篩選，且樣本量（n = 758）較大，臨床數(shù)據(jù)可靠，數(shù)據(jù)分析過程經(jīng)過嚴格把關(guān)。本研究中胰島功能的評估采用的是標準饅頭餐試驗，包括空腹C肽、饅頭餐后1 h-C肽，2 h-C肽，3h-C肽，對基礎(chǔ)胰島素的水平、第一時相分泌及高峰均有良好的評估作用。而既往類似的研究則多用胰島素水平，或僅包括基礎(chǔ)C肽水平。郭玉珊等[22]研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖負荷能加重餐后胰島素抵抗相關(guān)因素的指標變化，評估胰島功能時選用饅頭餐負荷并以血清C肽作為判斷指標相對準確。同時研究中的臨床資料內(nèi)容全面，通過Logistic回歸分析可保證相關(guān)混雜因素得到校正，使結(jié)果可靠。研究的不足之處：①本研究為回顧性分析，因果關(guān)系不強，僅能提示現(xiàn)象，需進一步前瞻性研究及動物機制研究驗證;②臨床資料中未包括甲狀腺超聲以及甲狀腺病理資料，需進一步完善研究設(shè)計;③臨床資料中未包括胰島細胞相關(guān)抗體的檢測，在后續(xù)研究中應(yīng)將相關(guān)指標納入。

本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)T2DM合并HT相比于單純T2DM胰島功能差，通過對相關(guān)因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)HT是胰島功能差的獨立危險因素。

[參考文獻]

[1]? Doyle EA. Autoimune Conditions Associated With Type 1 Diabetes [J]. Pediatr Nurs，2015，41（2）：89-91.

[2]? Vondra K，Vrbikova J，Dvorakova K. Thyroid gland diseases in adult patients with diabetes mellitus [J]. Minerva Endocrinol，2005，30（4）：217-236.

[3]? Nishi M. Diabetes mellitus and thyroid diseases [J]. Diabetol Int，2018，9（2）：108-112.

[4]? Jung ES，Han DK，Yang EM，et al. Thyroid autoimmunity in children and adolescents with newly diagnosed type 1 diabetes mellitus [J]. Ann Pediatr Endocrinol Metab，2014，19（2）：76-79.

[5]? Kordonouri O，Klinghammer A，Lang EB，et al. Thyroid autoimmunity in children and adolescents with type 1 diabetes： a multicenter survey [J]. Diabetes Care，2002，25（8）：1346-1350.

[6]? Zhou T，Hu Z，Yang S，et al. Role of Adaptive and Innate Immunity in Type 2 Diabetes Mellitus [J]. J Diabetes Res，2018，2018：7457269.

[7]? Alyafei F，Soliman A，Alkhalaf F，et al. Prevalence of beta-cell antibodies and associated autoimmune diseases in children and adolescents with type 1 diabetes（T1DM）versus type 2 diabetes（T2DM）in Qatar [J]. Acta Biomed，2018，89（S5）：32-39.

[8]? Kadiyala R，Peter R，Okosieme OE. Thyroid dysfunction in patients with diabetes：clinical implications and screening strategies [J]. Int J Clin Pract，2010，64（8）：1130-1139.

[9]? Yoshida H，Amino N，Yagawa K，et al. Association of serum antithyroid antibodies with lymphocytic infiltration of the thyroid gland： studies of seventy autopsied cases [J]. J Clin Endocrinol Metab，1978，46（6）：859-862.

[10]? Merrill SJ，Mu Y. Thyroid autoimmunity as a window to autoimmunity：An explanation for sex differences in the prevalence of thyroid autoimmunity [J]. J Theor Biol，2015，375：95-100.

[11]? Radetti G. Clinical aspects of Hashimoto′s thyroiditis [J]. Endocr Dev，2014，26：158-170.

[12]? Dong YH，F(xiàn)u DG. Autoimmune thyroid disease：mechanism，genetics and current knowledge [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2014，18（23）：3611-3618.

[13]? Marvisi M，Balzarini L，Mancini C，et al. Thyroid gland and pulmonary hypertension，What′s the link [J]. Panminerva Med，2013，55（1）：93-97.

[14]? Chen C，Xie Z，Shen Y，et al. The Roles of Thyroid and Thyroid Hormone in Pancreas：Physiology and Pathology [J]. Int J Endocrinol，2018，2018：2861034.

[15]? 禹亞麗.糖尿病患者甲狀腺自身免疫的改變及意義分析[J].中國實用醫(yī)藥，2014，13（9）：63-64.

[16]? Reghina AD，F(xiàn)lorea S，Constantin M，et al. The Impact of Thyroid Autoimmunity on the Clinical and Diabetes Parameters of Patients with Latent Autoimmune Diabetes in Adults [J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes，2015，123（9）：543-547.

[17]? 遲丹丹.甲狀腺功能正常的橋本氏甲狀腺炎與2型糖尿病慢性并發(fā)癥的相關(guān)性研究[D].大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2015.

[18]? Pietropaolo M，Barinas-Mitchell E，Pietropaolo SL，et al. Evidence of islet cell autoimmunity in elderly patients with type 2 diabetes [J]. Diabetes，2000，49（1）：32-38.

[19]? 余芳.亞臨床甲狀腺功能減退對2型糖尿病患者臨床及生化指標的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2017，55（14）：12-14，18.

[20]? 歐陽征鵬，李霞，彭瓊輝.胰島素抵抗及2型糖尿病對原發(fā)性高血壓患者血壓晝夜節(jié)律及動脈硬化的影響[J].成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017，12（6）：723-726.

[21]? 王瑞青.DM大鼠甲狀腺組織超微結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)因子mRNA表達的變化及干預(yù)研究[D].天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2008.

[22]? 郭玉珊，孫昕晻，孫毓蔓，等.葡萄糖耐量和饅頭餐對老年糖尿病患者血清游離脂肪酸及胰島功能的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2009，29（1）：98-99.

（收稿日期：2018-11-10? 本文編輯：封? ?華）