情緒面孔識別狀態(tài)下抑郁癥患者大腦微狀態(tài)的差異性研究

吳敏,王化寧,張羿陽,王中恒,滕超淋,徐進

(1.西安交通大學生物醫(yī)學信息工程教育部重點實驗室,710049,西安;2.西安交通大學生命科學與技術(shù)學院,710049,西安;3.空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院精神科,710032,西安)

抑郁癥是指長時間沉浸在心情低落之中的一種具有心境障礙的精神類疾病,具有高發(fā)病率、高致殘率及高死亡率的特點[1-2]。2014年,《Nature》上發(fā)布的流行病學數(shù)據(jù)顯示,全球重度抑郁癥患者數(shù)量不少于3億,我國的抑郁癥患病率為3.02%[3]。迄今為止,抑郁癥的發(fā)病機制不清,情緒障礙是其典型癥狀之一[4]。目前抑郁癥的臨床診斷主要依賴于醫(yī)生的主觀經(jīng)驗、病人及家屬的主訴和抑郁量表的測試,這些都使得抑郁癥的臨床診斷主觀性過強,缺少客觀診斷指標,因此抑郁癥的產(chǎn)生機制及客觀的早期診斷方法研究已成為當務之急。

當今,常見的腦功能成像技術(shù)有腦電圖(EEG)、事件相關電位(ERP)、腦磁圖(MEG)、功能磁共振成像(fMRI)、近紅外光譜技術(shù)(NIRS)、正電子發(fā)射斷層成像(PET)等。ERP是指在施加刺激或撤消刺激或當某種心理因素出現(xiàn)時,在腦區(qū)所產(chǎn)生的電位變化[5],不僅具有高時間分辨率、無創(chuàng)性、費用低廉等優(yōu)點[6],而且與大腦認知加工活動密切相關[7],已被廣泛應用于腦認知功能研究。

1987年,Lehmann等人提出了微狀態(tài)的概念,它利用多導信號的電場分布來代表電活動的全局狀態(tài)[8]。近年來,微狀態(tài)分析開始用于EEG、ERP信號的研究,此方法不受參考電極選取的影響,能夠提供可靠地分析結(jié)果,是一種簡單有效的大腦功能狀態(tài)分析方法。相比基于少數(shù)、單個電極導聯(lián)信號提取ERP特征成分的傳統(tǒng)分析方法,ERP微狀態(tài)分析不僅可以反映出ERP信號中所蘊含的認知加工信息,還包含了頭皮電壓分布的空間信息。此外,經(jīng)過聚類算法,該方法對眼電,肌電等偽跡不敏感。因此,該分析方法相對于傳統(tǒng)ERP分析具有更重要的價值。

本文利用微狀態(tài)分析方法對重度抑郁癥(MDD)患者組及正常對照(NC)組在情緒面孔識別狀態(tài)下的ERP信號進行微狀態(tài)對比分析,探尋抑郁癥患者所特有的功能差異,為抑郁癥患者情緒障礙產(chǎn)生機制研究提供方法及依據(jù)。

1 信號采集與預處理

1.1 被試者信息

本研究依據(jù)篩選標準組建正常組(NC)和重度抑郁癥組(MDD),正常組被試者從西安交通大學健康在校大學生中招募,MDD患者是從空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院精神科篩選出的住院患者。NC組被試者15名,其中男性10名、女性5名,年齡為(21.1±1.1)(均值±標準差)歲。MDD組被試者11名,其中男性6名、女性5名,年齡為(29.0±4.0)歲。MDD患者符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計學手冊(第5版)》(DSM-V)的抑郁癥診斷標準,漢密頓抑郁量表17項(HAMD-17)總分大于等于24分。NC和MDD組被試者的簡易智力量表MMSE測試均正常,所有被試者均簽署了知情同意書。

1.2 實驗設計

鑒于抑郁癥患者的腦功能障礙以情緒障礙為主,本研究設計了基于情緒面孔識別的任務,刺激圖片均來自視覺中國網(wǎng)站人臉圖片庫。該任務范式中的刺激序列由兩類刺激組成:正性(如微笑)或負性(如悲傷)情緒面孔充當靶刺激,不帶有任何情緒色彩的中性面孔充當非靶刺激;正性面孔、負性面孔各60次,出現(xiàn)概率均為25%,中性面孔120次,出現(xiàn)概率50%,刺激的總數(shù)為240次。如圖1所示,各類刺激圖片隨機地出現(xiàn)在顯示器屏幕中心,刺激呈現(xiàn)時間為1.5 s,刺激間隔為1.2～1.5 s隨機。實驗中要求被試者判斷刺激圖片的情緒面孔類型,若刺激圖片是正性的情緒面孔則按下紅色鍵,若刺激圖片是負性的情緒面孔則按下綠色鍵;否則,不做任何反應。要求被試者在盡可能準確的前提下快速做出反應。

圖1 情緒面孔識別實驗范式

因為情緒障礙是抑郁患者的主要臨床體征,為探索抑郁癥患者與正常人在處理情緒面孔圖片時的大腦活動差異,本文后續(xù)只針對被試者在執(zhí)行正性和負性情緒面孔識別過程中的腦活動開展研究。

1.3 數(shù)據(jù)采集及預處理

EEG信號采集使用美國Neuroscan公司的ERP采集分析系統(tǒng),選用32導聯(lián)電極帽如圖2所示,電極分布位置嚴格參照國際10-20標準。采用單耳參考,采樣率為1 000 Hz,采集頻帶為0.05～400 Hz。在信號采集過程中,被試者坐在明亮、安靜的室內(nèi),并在實驗過程中盡可能保證清醒、注意力集中。

HEOG為水平眼電電極;VEOG為垂直眼電電極;F代表該電極位于額葉;C代表該電極位于中央?yún)^(qū);T代表該電極位于顳葉;P代表該電極位于頂葉;O代表該電極位于枕葉圖2 32導聯(lián)腦電帽電極分布圖

利用Curry8軟件對多通道EEG信號進行眼電偽跡去除和0.05～30 Hz帶通濾波,將單耳參考轉(zhuǎn)換為平均參考。針對靶刺激(正性、負性情緒面孔),選取被試者反應正確的EEG片段,分別從刺激呈現(xiàn)前0.2 s到刺激呈現(xiàn)后1 s對EEG數(shù)據(jù)進行分段,剔除信號質(zhì)量差的片段后,對剩余數(shù)據(jù)片段進行疊加平均,疊加平均刺激片段數(shù)如表1所示。最后,進行基線校準,得到所有被試者的ERP信號,如圖3所示。

表1 疊加平均刺激片段數(shù)量

圖3 Fz導聯(lián)時兩組被試者在正性刺激下的組平均ERP信號

2 方法介紹

2.1 微狀態(tài)分析方法簡介

頭皮電位地形圖的拓撲結(jié)構(gòu)在一定時期內(nèi),保持相對穩(wěn)定并不隨時間改變,這種電位地形圖即被稱為一個微狀態(tài)[9]。微狀態(tài)分析將基于多通道電信號,獲得一系列隨時間變化的頭皮電位地形圖,每個地形圖都是在當前瞬間活躍的所有源的作用效果的疊加,是一種瞬時電活動的全局度量[10-11]。

2.2 原子化凝聚分級聚類算法

在確定最終聚類數(shù)及微狀態(tài)模板時,均須用到聚類算法。本文中采用的聚類算法是一種改進的分級聚類算法,又被稱作原子化凝聚分級聚類(AAHC)算法。該算法結(jié)合ERP數(shù)據(jù)的特點對傳統(tǒng)的分級聚類算法進行了改進,是一種自下而上的聚類算法。相比于K均值聚類,AAHC算法魯棒性較好,持續(xù)時間較短,且全局解釋方差(GEV)較高的微狀態(tài)不會被遺漏[12]。

AAHC算法中使用全局解釋方差(GEV)來描述微狀態(tài)模板和原始ERP地形圖的匹配程度[12],計算公式如下

(1)

式中:Gk∈(0,1)為第k種微狀態(tài)的GEV值;Sk表示第k種微狀態(tài)模板地形圖,也被稱為微狀態(tài)k的模板;δ(·)是單位沖激函數(shù);Lu,t是t時刻原始ERP地形圖對應的微狀態(tài)編號;Cu,Sk為u、Sk之間的相關系數(shù);Pu(t)表示t時刻原始ERP的全局場能量(GFP),反映了多通道ERP的總體幅值強度[13-14],計算公式如下

(2)

相關系數(shù)的通用符號為Cu,v,表示兩個變量u、v之間的空間相關性,表達式為

(3)

式中:ui表示u的i維分量,對于某一時刻的原始ERP地形圖即為第i導ERP信號的幅值;‖u‖表示u的模。

AAHC算法的流程如圖4所示。

圖4 AAHC算法流程圖

2.3 最終聚類數(shù)的確定

本文中使用Krzanowski-Lai(KL)準則來確定最終聚類數(shù)。離差W通過反映各聚類組內(nèi)部元素之間的離散程度來評價聚類的效果[15],計算公式如下

(4)

式中:q表示最終選定的聚類數(shù);Wq表示聚q類時的離差值;mk是第k組內(nèi)包含的ERP地形圖向量的個數(shù)。當GEV值越接近1,W越接近0時聚類效果越佳。

KL值反映了q-W曲線的相對曲率,計算公式如下

(5)

dq=Wqq2/n-Wq+1(q+1)2/n

(6)

式中:q表示聚類數(shù);n表示需要聚類的ERP通道數(shù)。

依據(jù)AAHC算法的性質(zhì),q的選取均是采用q-W和q-Kq關系圖結(jié)合考慮的方法。在確定最終聚類數(shù)時,首先要確定聚類數(shù)范圍,其次計算離差W并得到q-W和q-Kq關系圖。取q-Kq關系圖中的最大峰值點所對應的q為最優(yōu)聚類數(shù),且應遵循聚類數(shù)盡量小的原則,同時為達較好聚類效果,W也應盡量小。此外,AAHC算法會導致在聚類數(shù)由1增加為2時W急劇下降,所以不建議將2選為最優(yōu)聚類數(shù)[12]。因此,q的選取還需滿足W變化不顯著這個要求。

在本文中將聚類數(shù)選為1～15,在正、負情緒圖片兩種靶刺激下,分別對NC組和MDD組的組平均ERP地形圖采用AAHC算法進行聚類,同時通過q-W曲線和q-Kq曲線確定最終聚類數(shù),并得到微狀態(tài)的模板,再將這些模板和每個被試者的原始ERP數(shù)據(jù)進行匹配,以確定不同時刻的微狀態(tài)。

2.4 微狀態(tài)持續(xù)時間百分比

在本文中,使用微狀態(tài)持續(xù)時間百分比作為各類微狀態(tài)的量化特征值。微狀態(tài)持續(xù)時間百分比(ri)又稱為持續(xù)時間占比,是指各微狀態(tài)的持續(xù)時間占總時間的百分比,計算公式[16]如下

(7)

式中:i表示不同的微狀態(tài);t表示每個微狀態(tài)的持續(xù)時間;T表示ERP信號的時間總長度。

分別提取兩組被試者各微狀態(tài)的持續(xù)時間占比,利用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析和組間比較。

3 實驗結(jié)果

3.1 正性情緒面孔識別狀態(tài)下ERP微狀態(tài)的對比

對于正性情緒圖片誘發(fā)的ERP信號,做出q-W曲線和q-Kq曲線如圖5所示。

(a)聚類數(shù)q與離差W的關系

(b)聚類數(shù)q與KL值Kq的關系圖5 正性圖片誘發(fā)ERP聚類效果與聚類數(shù)q的關系圖

由圖5可見:q=4,8時為q-Kq曲線最大峰值點;在q-W曲線中,q由4增加到8區(qū)間對聚類效果W的影響很小,遵循q盡量小的原則,故最終確定q=4為最優(yōu)聚類數(shù)。因此,在正性圖片刺激下,微狀態(tài)數(shù)目選擇為4種,分別記為微狀態(tài)1、微狀態(tài)2、微狀態(tài)3、微狀態(tài)4。

在此基礎上對在正性圖片刺激下NC組和MDD組的組平均ERP地形圖進行聚類,聚類結(jié)果如圖6所示。

由圖6可見,正性面孔刺激時,NC組的微狀態(tài)切換較為規(guī)律,以第1、3、4類微狀態(tài)為主,而MDD組的微狀態(tài)切換更加頻繁,且以額區(qū)能量高為特征的第2、3類微狀態(tài)為主。

3.2 負性情緒面孔識別狀態(tài)下ERP微狀態(tài)的對比

對于負性圖片誘發(fā)的ERP信號,做出q-W曲線和q-Kq曲線如圖7所示。

(a)各類ERP微狀態(tài)的地形圖

(b)NC組ERP微狀態(tài)隨時間的動態(tài)變化

(c)MDD組ERP微狀態(tài)隨時間的動態(tài)變化圖6 正性圖片刺激下ERP微狀態(tài)類型及其 動態(tài)變化示意圖

(a)聚類數(shù)q與離差W的關系

(b)聚類數(shù)q與KL值Kq的關系圖7 負性圖片誘發(fā)ERP聚類效果與聚類數(shù)q的關系

由圖7可見,q=5為q-Kq曲線最大峰值點。因此,在負性圖片刺激下,微狀態(tài)數(shù)選擇為5種,分別記為微狀態(tài)1、微狀態(tài)2、微狀態(tài)3、微狀態(tài)4、微狀態(tài)5。在此基礎上對在負性圖片刺激下NC組和MDD組的組平均ERP地形圖進行聚類,聚類結(jié)果如圖8所示。

(a)各類ERP微狀態(tài)的地形圖

(b)NC組ERP微狀態(tài)隨時間的動態(tài)變化

(c)MDD組ERP微狀態(tài)隨時間的動態(tài)變化圖8 負性圖片刺激下ERP微狀態(tài)類型及其動態(tài)變化示意圖

由圖8可見:在負性面孔刺激時,NC組的微狀態(tài)切換也較為規(guī)律,而MDD組的微狀態(tài)變化仍較頻繁;NC組微狀態(tài)集中在微狀態(tài)1、4,而MDD組額葉信號能量高的微狀態(tài)2、3所占時間較長。

3.3 微狀態(tài)持續(xù)時間百分比對比

首先,由圖6可得,正性面孔刺激時,MDD組的微狀態(tài)包括4種類型,相比于NC組,微狀態(tài)2是MDD組獨有的。利用兩組得到的不同的微狀態(tài)模板匹配各組每位被試者的ERP信號,并針對微狀態(tài)1、3、4,分別計算每位被試者的3種微狀態(tài)的持續(xù)時間占比。

圖9 正性面孔識別狀態(tài)下ERP微狀態(tài)持續(xù)時間占比 的均值和標準差(*表示p<0.05)

當數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布時,利用獨立樣本t檢驗比較組間差異,當不滿足正態(tài)分布時,則采用秩和檢驗。統(tǒng)計結(jié)果如圖9所示,可以看出兩組間微狀態(tài)1和4的持續(xù)時間占比差異具有統(tǒng)計學意義,MDD組的持續(xù)時間占比顯著小于NC組。

其次,由圖8所示,負性面孔刺激時,NC組誘發(fā)的ERP微狀態(tài)為1、2、4、5,而MDD組也誘發(fā)出4種ERP微狀態(tài),但缺少微狀態(tài)4,出現(xiàn)了正常組沒有的微狀態(tài)3。分別計算兩組中每位被試者的微狀態(tài)持續(xù)時間占比并進行統(tǒng)計檢驗,結(jié)果如圖10所示。由圖10可見,兩組間微狀態(tài)1、2、5的持續(xù)時間占比差異均具有統(tǒng)計學意義,相比于NC組,MDD組微狀態(tài)1的持續(xù)時間占比顯著減小,而微狀態(tài)2、5的持續(xù)時間占比顯著增大。

圖10 負性面孔識別狀態(tài)下ERP微狀態(tài)持續(xù)時間占比 的均值和標準差(*表示p<0.05)

4 結(jié) 論

本文利用ERP微狀態(tài)方法分析了MDD組與NC組在執(zhí)行情緒面孔識別任務過程中的腦活動差異,是ERP微狀態(tài)方法在抑郁癥研究中的首次應用。研究發(fā)現(xiàn),在正性、負性情緒面孔刺激下,MDD組和NC組ERP微狀態(tài)類型、狀態(tài)數(shù)、持續(xù)時間、狀態(tài)的組合排序等均存在不同。提取微狀態(tài)持續(xù)時間占比為特征參數(shù),統(tǒng)計顯示,正性刺激下微狀態(tài)1、4和負性刺激下微狀態(tài)1、2、5的持續(xù)時間占比在兩組人群之間均存在顯著差異。

在負性情緒圖片刺激狀態(tài)下,MDD組存在額葉高能量的微狀態(tài)3,而NC組不存在該微狀態(tài),且在MDD組發(fā)現(xiàn)以額葉信號能量高為特征的微狀態(tài)2和微狀態(tài)5的持續(xù)時間占比顯著高于NC組,反映出MDD患者在負性情緒圖片刺激狀態(tài)下,大腦在額葉激活要顯著高于NC組。已有的抑郁癥功能磁共振研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者在負性情緒面孔的加工中,前額葉腦區(qū)活動增強[17-18]。Douglas等人的研究認為,抑郁癥患者更難區(qū)分自身情緒與外界情緒刺激,因此在情緒加工過程中,需要調(diào)動前額葉腦區(qū)更多的激活[19]。本文的研究結(jié)果從另一角度很好地證實了這一點。此外,本研究發(fā)現(xiàn)在正性情緒圖片刺激狀態(tài)下,MDD組以枕葉信號能量高為特征的微狀態(tài)1和微狀態(tài)4的持續(xù)時間占比顯著低于NC組,反映出抑郁患者對于正性情緒圖片在視覺加工過程中的投入不足,存在明顯的排斥現(xiàn)象。

微狀態(tài)方法在其他精神類疾病的研究中也已獲得了一些研究進展。Soni等人發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的腦電微狀態(tài)5持續(xù)時間變短,這可能與左側(cè)頂葉及顳葉的過度激活有關[20];Kochi等人的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者ERP微狀態(tài)在左顳葉存在異常[21];Kiran等發(fā)現(xiàn)癲癇患者微狀態(tài)C的持續(xù)時間占比、頻次均大于正常人[22]。

因此,利用ERP微狀態(tài)分析能夠很好地反映出抑郁癥患者相對于正常人在情緒加工過程中腦活動的差異性,為抑郁癥的發(fā)病機理研究和早期臨床診斷研究提供了方法和依據(jù)。