高壓氧合化瘀益腎填髓湯治療血管性癡呆的臨床研究※

孟文宜 萬婷婷 劉煥琴

（長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院急診科，吉林 長春 130021）

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是指因多種腦血管疾病導致的腦功能障礙而引起的獲得性嚴重認知功能衰退或認知功能缺陷的臨床綜合征［1］，最新流行病學調查顯示，在歐美地區(qū)，VD是僅次于 Alzheimer病（AD）的第 2位最常見的癡呆類型，而在亞洲，VD的發(fā)病率甚至超越了AD，中國和日本發(fā)病人數(shù)已占到老年癡呆癥患者的50%。VD的高患病率、與危險性嚴重威脅著國人的健康狀況及生存質量，同時對社會造成了難以估計的損失和負擔。因此，對有關VD的預防與治療的研究尤為重要，本課題組運用高壓氧結合中藥治療VD，取得了明顯治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 2017年4月—2018年4月收治的門診、急診及療區(qū)患者，臨床診斷為“血管性癡呆”共計120例，隨機分為3組，各40例。其中男83例，女37例；年齡為57～91歲，平均年齡72.3歲。

表1 3組VD患者性別、年齡、病情分布 (例)

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準采用美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所及瑞士神經(jīng)科學研究國際協(xié)會（NINDSAIREN）診斷標準［2］；中醫(yī)診斷標準：參照 2010年《中藥新藥臨床研究應用指導原則》［3］“中藥材新藥防治老年期癡呆的臨床研究應用指導原則”的中醫(yī)辨證、診斷屬腎虛血瘀型標準。

1.3 納入標準 （1）符合上述西醫(yī)診斷標準的VD患者。（2）符合上述中醫(yī)癡呆（腎虛血瘀型）診斷標準的患者。（3）排除受教育因素的干擾，如患者為文盲，MMSE評分≤17分；為小學文化程度，MMSE評分≤20分；為中學文化程度，MMSE評分 ≤22分；為大學本科文化程度，MMSE評分≤23分方可納入。（4）采用長谷川癡呆修改量表得分 ≤29分納入本研究中且日常生活能力量表（ADL） 分數(shù) ＜6分。（5）有明確的腦血管病發(fā)病時間，顱腦 CT、MRI、MRA等輔助檢查確診有腦梗死或腦出血，發(fā)病3月內新出現(xiàn)癡呆癥狀，并且病情持續(xù)3個月以上；或發(fā)病時間不明確，但顱腦CT、MRI、MRA等輔助檢查確定有梗死灶或者軟化灶。（6） 年齡 50～85歲；⑦簽署知情同意書，同意接受本課題組各種治療方法、服從課題組安排者。

1.4 排除標準 （1） 嚴重的聽力和視力障礙者；（2） 既往有癲癇病病史或有可能導致癡呆的如亨廷頓病、帕金森病等；（3）合并循環(huán)、代謝和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)病、顱腦外傷者；（4）顱內占位性病變；哮喘和慢性阻塞性肺病及肺大泡患者；（5） 未經(jīng)處理的氣胸、縱膈氣胸；未經(jīng)處理的活動性出血；（6）正在服用鹽酸多奈哌齊等癡呆治療藥物及不能配合研究的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 高壓氧+中藥（化瘀益腎填髓湯）組 采用煙臺東科氧艙廠生產(chǎn)的 12人空氣加壓艙，治療壓力為0.2 Mpa（2.0 ATA），升壓 20 min，穩(wěn)壓 70 min，在穩(wěn)壓期內，60 min采用面罩吸純氧，中間 10 min吸艙內空氣，減壓20 min，每日治療1次。每個療程20 d，該療程后休息5 d繼續(xù)下1個療程，共計2個療程。該組患者在高壓氧治療開始同時每日口服自擬化瘀益腎填髓湯，藥物組成：熟地黃20 g，菟絲子15 g，郁金15 g，川芎 15 g，桃仁 10 g，補骨脂 10 g，地龍 10 g，制何首烏 10 g，三七花 5 g，石菖蒲 15 g，茯神 15 g，五味子 15 g，肉蓯蓉 10 g。每日 1劑，水煎至 200～300 mL，共煎煮 2次，早晚各服1次，療程無間斷，共計45 d。

1.5.2 中藥（化瘀益腎填髓湯）組 該組患者口服自擬化瘀益腎填髓湯，藥物組成：熟地黃 20 g，菟絲子 15 g，郁金 15 g，川芎 15 g，桃仁 10 g，補骨脂 10 g，地龍10 g，制何首烏 10 g，三七花 5 g，石菖蒲 15 g，茯神15 g，五味子 15 g，肉蓯蓉 10 g。每日 1劑，水煎至200～300 mL，共煎煮2次，早晚各服 1次，療程無間斷，共計 45 d。

1.5.3 西藥組 鹽酸多奈哌齊 5 mg，日1次口服，共計45 d。

注：為避免影響療效評價，藥物洗脫期及治療期間禁用麥角堿類、毗拉西坦等抗血管性癡呆藥物，可合用抗血小板凝聚、降壓及降脂藥物。

1.6 療程及隨訪 療程共計45 d，治療前嚴格記錄，以及治療45 d后隨訪并記錄，嚴格按照制定的隨訪表格操作及評價。

1.7 觀察指標及臨床評定標準 其參照簡易智能量表（MMSE）評分量表、日常生活能力（ADL）、張氏長谷川癡呆修改量表（HDS）、社會功能活動調查評分（FAG）及療效判定標準為主，療效判定參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［3］中治療老年期癡呆的相關部分內容，分為顯效、有效、無效、惡化4個等級。采用尼莫地平法計算公式指標，計算有效得分。

1.8 統(tǒng)計學方法 量表評分采用隨機區(qū)組設計的方差分析，計數(shù)資料用х2檢驗，計量資料前后差值對比用t檢驗或方差分析或秩和檢驗，等級資料采用 Ridit分析，全部數(shù)據(jù)均由SPSS 15.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組治療總體效果對比 見表2。

表2 3組VD患者療效對比 (例)

2.2 3組治療前后MMSE、HDS評分對比 3組治療自身前后MMSE及HDS評分差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05），提示 3組治療均可以改善 VD患者的 MMSE及HDS評分；治療后評分經(jīng)方差分析差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明 3種治療方法對改善 VD患者的MMSE、HDS評分具有統(tǒng)計學差異。治療后高壓氧+中藥組與中藥組評分比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療后高壓氧+中藥組與西藥組評分比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），高壓氧+中藥組 MMSE、HDS評分升高明顯。見表3。

表3 3組VD患者治療前后MMSE、HDS評分對比（，分）

表3 3組VD患者治療前后MMSE、HDS評分對比（，分）

注：治療后，與西藥組、中藥組比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) HDS西藥組 40 15.72±5.15 17.87±4.73中藥組 40 15.98±5.77 18.92±6.10高壓氧+中藥組 40 16.95±6.28 20.34±6.13*時間 MMSE治療前 15.13±2.43治療后 16.42±3.05治療前 16.08±2.77治療后 18.17±3.28治療前 15.65±2.69治療后 21.61±3.08

2.3 3組治療ADL、FAG評分對比 3組治療前后自身ADL、FAG評分分別經(jīng) t檢驗對比均有統(tǒng)計學差異（P均＜0.05），提示3組治療均可以改善VD患者的ADL及FAG評分。治療后高壓氧+中藥組與中藥組ADL及FAG評分比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），治療后高壓氧+中藥組與西藥組 ADL及FAG評分比較差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），治療后高壓氧+中藥組 ADL、FAG評分下降幅度最大。見表4。

表4 3組VD患者治療前后ADL、FAG評分對比（，分）

表4 3組VD患者治療前后ADL、FAG評分對比（，分）

注：治療后，與西藥組、中藥組比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) FAG西藥組 40 24.89±5.33 19.64±4.85中藥組 40 23.46±6.17 20.40±5.09高壓氧+中藥組 40 24.27±5.13 15.78±4.98*時間 ADL治療前 37.13±6.76治療后 29.42±4.05治療前 34.08±5.54治療后 30.17±5.28治療前 35.65±6.39治療后 23.61±4.11

3 討論

血管性癡呆屬于中醫(yī)學“呆證”“健忘”范疇，大腦是生命活動的指揮中心，其基本的物質基礎是腦髓，即“腦為髓之?！?，《素問·陰陽應象大論》：“腎生骨髓”，腎主骨生髓，腎中精氣是大腦得以維持正常活動的重要物質基礎，腎精上聚于腦而成腦髓，精氣充足則腦髓充盈，方可保證大腦對全身機能活動和精神意識的指揮統(tǒng)帥作用。當患者因年老體衰，氣血失常，陰陽失司等多種原因以致形成腎虛時，血行瘀滯，腦髓受損，就會導致大腦的神經(jīng)機制受到損害，發(fā)為癡呆［4］。血管性癡呆的臨床證候多樣、病機復雜，腎虛血瘀是最常見證候，化瘀益腎填髓法是中醫(yī)治療 VD的重要法則之一［5-7］，有基礎研究發(fā)現(xiàn)，補腎活血法能夠有效降低腦海馬體缺血性損傷，提高VD小鼠的認知能力，效果明顯優(yōu)于單純的活血法或補腎法［6］。

本化瘀益腎填髓湯為臨床經(jīng)驗方，方中以熟地黃為君，佐以何首烏、肉蓯蓉、補骨脂、菟絲子，行大補肝腎、強筋骨，填精補腎、固本培元、生髓健腦之功，以桃仁、川芎、三七花為臣，寒溫并用、活血通絡，化瘀而使血不妄行，更加入地龍血肉有情之品，引諸化瘀藥深入瘀阻脈絡發(fā)揮藥效，同時采用五味子、郁金，一收一散，以條暢氣機，石菖蒲、茯神合用以化痰開竅、安神益智。諸藥共用，通補結合，陰陽相濟，共奏化瘀益腎填髓之功效，患者髓竅得養(yǎng)、竅開神醒而使病情出現(xiàn)改善?，F(xiàn)代藥理研究表明，熟地黃能提高大鼠學習記憶功能，其機制可能與提高大鼠海馬 c-fos表達和調節(jié)大鼠神經(jīng)中樞氨基酸遞質、受體含量有關［8］， 川芎的主要成分阿魏酸可有效提高 VD大鼠的記憶學習能力，川芎嗪可明顯改善小鼠缺血大腦局部的空間感知力［9］。

隨著高壓氧技術不斷發(fā)展，在近年來也廣泛地應用于治療腦血管病方面，是現(xiàn)代有效治療VD的經(jīng)典方法之一，可增加患者腦組織及血液氧含量，有效改善腦細胞能量代謝及腦缺血乏氧狀態(tài)［10］，高壓氧同時具有促進病灶內血管再生，有效建立側支循環(huán)，快速有效恢復神經(jīng)元功能。動物實驗研究提示高壓氧可有效刺激VD大鼠腦海馬區(qū)和梨狀皮層的神經(jīng)發(fā)生，改善VD模型大鼠的學習記憶功能［11］。

本研究采用高壓氧聯(lián)合化瘀益腎填髓湯治療 VD，結果顯示經(jīng)高壓氧+中藥組治療后 MMSE、HDS評分均高于西藥組及中藥組；經(jīng)高壓氧+中藥組治療后 ADL、FAG評分較西藥組及中藥組均有顯著降低。提示高壓氧聯(lián)合化瘀益腎填髓湯可有效改善患者的認知功能、非認知功能及個人行為能力，提高生存質量。