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      慢性阻塞性肺病患者呼出氣冷凝液白細(xì)胞介素33 與氣道嗜酸性粒細(xì)胞的關(guān)系

      2019-04-02 07:43:42古輝徐小彭黃國華李雪平陳少立
      實用醫(yī)學(xué)雜志 2019年5期
      關(guān)鍵詞:冷凝酸性粒細(xì)胞

      古輝 徐小彭 黃國華 李雪平 陳少立

      佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科(廣東佛山528500)

      慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmo?nary disease ,COPD)是老年人中最常見的呼吸系統(tǒng)慢性疾病之一,也是導(dǎo)致全球老年人死亡的主要疾病之一[1]。越來越多的證據(jù)表明,嗜酸性粒細(xì)胞性COPD 是該疾病的一種獨特表型,其特征是惡化風(fēng)險較高但吸入糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)較好[2]。與老年人相比,COPD 受試者痰中嗜酸性粒細(xì)胞百分比和嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白濃度顯著增高,并且在疾病惡化期間,其氣道嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量進(jìn)一步增加[3]。既往研究[4]數(shù)據(jù)顯示,37.4%的COPD 患者表現(xiàn)出持續(xù)的血液嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)大于或等于2%。血液嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)增高的非過敏性COPD 患者其特征是氣道嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量顯著增加,痰中白細(xì)胞介素(IL)?5 和觸珠蛋白水平升高,伴隨著顯著的氣道重塑,其支氣管肺泡灌洗液(BAL)中的趨化因子CCL20 和CCL24 濃度也顯著增高,表明這種嗜酸性粒細(xì)胞在COPD 的炎癥和氣道重塑過程中發(fā)揮重要的作用[5]。

      白細(xì)胞介素33(interleukin 33,IL?33)主要由上皮細(xì)胞產(chǎn)生,是應(yīng)答細(xì)胞外各種病變而產(chǎn)生的警報性因子之一[6]。最近的研究[7]表明,IL?33 在IL?5 之前調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞的作用,是嗜酸性粒細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)所必需的關(guān)鍵細(xì)胞因子。IL?33 可以激活并增強(qiáng)造血祖細(xì)胞(hemopoietic progenitor cells,HPC)的成熟。HPC 被認(rèn)為是過敏性哮喘中的先天效應(yīng)細(xì)胞[8]:它們產(chǎn)生大量的促炎細(xì)胞因子,并在炎癥部位的“原位造血”過程中分化為成熟的嗜酸性粒細(xì)胞,但目前對于IL?33 其與COPD患者中氣道嗜酸性粒細(xì)胞的關(guān)系仍未明確。呼出氣冷凝液(exhaled breath condensate,EBC)中存在大量的介質(zhì)因子,其能反應(yīng)呼吸道中各種病理變化,并有望成為呼吸疾病新的生物標(biāo)記物重要來源標(biāo)本。本研究旨在探討COPD 患者中呼出氣冷凝液中IL?33 的表達(dá)水平,并探討其與COPD 患者中嗜酸性粒細(xì)胞以及炎癥程度之間的關(guān)系。

      1 對象與方法

      1.1 研究對象 選擇2017年9月至2018年7月于我院就診的COPD 患者共60 例,納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[9]的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡不限;(3)獲得患者知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并機(jī)體免疫性疾病的患者;(2)合并惡性腫瘤;(3)合并支氣管哮喘、擴(kuò)張、肺結(jié)核的患者;(4)合并急性心肌梗死的患者;(5)近1 個月內(nèi)采用免疫抑制劑或激素治療的患者;(6)合并全身炎癥反應(yīng)及內(nèi)分泌疾病的患者。選擇同期年齡相近的健康體檢者共50 例作為對照組,本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)。

      1.2 檢測指標(biāo)和方法 (1)呼出氣冷凝液的收集和保存:所有參與者采用便攜式呼出氣冷凝液收集器收集呼出氣冷凝液,在收集之前充分讓患者了解操作流程。囑托患者收集前先采用蒸餾水漱口,充分清理口腔中的食物殘渣和分泌物;收集時讓患者做平靜呼吸,收集時間為20 min,在收集期間注意冷凝管溫度的穩(wěn)定性。將收集到的冷凝液存儲于2 mL 的冷凍管,并在收集完30 min 后放-80 ℃冰箱進(jìn)行保存以待檢測。(2)血液樣本的收集:所有參與者清晨空腹抽取靜脈全血,置于真空抗凝管保存,經(jīng)3 000 r/min 離心后,取血清保存于-80 ℃冰箱進(jìn)行保存以待檢測。(3)ELISA 檢測:檢測冷凝液中的IL?33 的表達(dá)水平,同時檢測血清的IL?33、IL?6、IL?8、TNF?α的水平,所有試劑盒購自R&D SYSTEM,嚴(yán)格按照說明書的步驟規(guī)范操作。(4)氣道嗜酸性粒細(xì)胞檢測:所有COPD 患者健康受試者通過氣道霧化收集痰液,經(jīng)過消化并過濾后,將過濾液在離心后固定采用HE 染色,對標(biāo)本在鏡下進(jìn)行觀察計數(shù),記錄嗜酸性粒細(xì)胞的比例。

      1.3 臨床指標(biāo)記錄 記錄所有COPD 患者和參與者的基本資料,包括年齡、性別、BMI、是否為穩(wěn)定期或AECOPD;記錄所有COPD 患者的肺功能檢測指標(biāo),根據(jù)肺功能檢測采用GOLD 分級系統(tǒng)對肺功能進(jìn)行分級,記錄所有患者的血常規(guī)中的嗜酸性粒細(xì)胞水平。

      1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析,計量資料采用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗,多組比較采用方差分析,進(jìn)一步兩兩比較采用SNK 法檢驗;計數(shù)資料采用百分比表示,比較采用卡方檢驗,兩指標(biāo)的相關(guān)性評估采用Spearman 相關(guān)分析,P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 一般資料 兩組患者的平均年齡、性別比例和平均BMI 比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),60 例COPD 患者其平均病程為(4.2 ± 1.8)年,其中處于COPD穩(wěn)定期的39例,急性加重期的21 例,GOLD 分級Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分別為21、28、11 例(表1)。

      表1 兩組患者的一般情況比較Tab.1 Comparison of general conditions between the two groups of patients±s,例

      表1 兩組患者的一般情況比較Tab.1 Comparison of general conditions between the two groups of patients±s,例

      臨床項目年齡(歲)性別(男/女)BMI(kg/m2)病程(年)分期(穩(wěn)定期/AECOPD)GOLD 分級(Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ)COPD 組(n=60)67.2±5.7 34/26 23.1±1.9 4.2±1.8 39/21 21/28/11對照組(n=50)65.6±7.3 31/19 22.8±2.3- - -t/χ2值t=1.290 χ2=0.321 t=0.749- - -P 值0.200 0.571 0.455- - -

      2.2 兩組患者其IL?33 及相關(guān)臨床指標(biāo)對比 其中COPD 組的平均呼出氣冷凝液IL?33 水平為(3.1±0.6)pg/mL,顯著高于對照組的(1.4±0.5)pg/mL,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=15.943,P<0.05);且COPD 組的平均氣道嗜酸性粒細(xì)胞比例、血嗜酸性粒細(xì)胞比例、血清IL?33、IL?6、IL?8 和TNF?α水平均顯著高對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其中COPD 組的平均FEV1/FVC 為(56.7 ± 6.8)%(表2)。

      表2 兩組患者的相關(guān)臨床指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of relevant clinical indicators between the two groups of patients±s

      表2 兩組患者的相關(guān)臨床指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of relevant clinical indicators between the two groups of patients±s

      臨床參數(shù)冷凝液IL-33(pg/mL)氣道嗜酸性粒細(xì)胞(%)血嗜酸性粒細(xì)胞(%)血清IL-33(pg/mL)IL-6(pg/mL)IL-8(pg/mL)TNF-α(pg/mL)FEV1/FVC(%)COPD 組(n=60)3.1±0.6 3.4±0.7 4.3±1.9 35.2±7.4 193.1±41.5 52.5±21.1 74.7±24.5 56.7±6.8對照組(n=50)1.4±0.5 0.9±0.2 2.5±1.3 22.6±5.5 108.1±32.3 10.6±4.5 16.9±8.6-t 值15.943 24.420 5.680 9.961 11.804 13.773 15.877-P 值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001-

      2.3 不同嚴(yán)重程度COPD 患者的呼出氣冷凝液IL?33 水平對比 其中AECOPD 的COPD 患者呼出氣冷凝液IL?33 水平顯著高于穩(wěn)定期的患者,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=17.268,P<0.001),且不同GOLD 分級COPD 患者的呼出氣冷凝液IL?33 水平對比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(F=5.127,P=0.004),其中GOLD 分級Ⅳ級的呼出氣冷凝液IL?33 水平顯著高于Ⅱ級和Ⅲ級,GOLD 分級Ⅲ級的顯著高于Ⅱ級,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

      表3 不同分期和GOLD 分級COPD 患者的呼出冷凝液IL?33 水平比較Tab.3 Comparison of exhaled lysate IL?33 levels in COPD patients with different stages and GOLD grade ±s

      表3 不同分期和GOLD 分級COPD 患者的呼出冷凝液IL?33 水平比較Tab.3 Comparison of exhaled lysate IL?33 levels in COPD patients with different stages and GOLD grade ±s

      指標(biāo)分期穩(wěn)定期AECOPD GOLD 分級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級例數(shù)39 21 21 28 11冷凝液IL?33(pg/mL)2.7±0.3 4.7±0.6 2.9±0.3 3.4±0.5 4.3±0.5 t/F 值17.268 5.127 P 值<0.001 0.004

      2.4 呼出氣冷凝液IL?33 水平與嗜酸性粒細(xì)胞及炎癥因子的相關(guān)性 60 例COPD 患者呼出氣冷凝液IL?33 水平與血清IL?33、氣道嗜酸性粒細(xì)胞比例、血嗜酸性粒細(xì)胞比例、IL?6、IL?8 和TNF?α呈顯著的正相關(guān)(P<0.05),呼出氣冷凝液IL?33 水平與肺功能指標(biāo)中的FEV1/FVC 呈顯著的負(fù)相關(guān)(r=?0.392,P=0.002)(表4)。

      表4 呼出氣冷凝液IL?33 水平與各項指標(biāo)的相關(guān)性分析Tab.4 Correlation analysis of IL?33 level of exhaled condensate and various indicators(n=60)

      3 討論

      呼出氣冷凝液(EBC)有望成為肺部疾病新的生物標(biāo)志物的重要來源。EBC 可以被認(rèn)為是體液或呼出氣體的冷凝物,能反映氣道中呼吸道液體成分的變化[10]。研究表明,EBC 中可能包含過氧化氫、蛋白質(zhì)、細(xì)胞因子,類二十烷酸,和大分子如粘蛋白,磷脂和DNA 等一系列成分和因子。在疾病狀態(tài)中,EBC 含有反映該疾病的分子或更高濃度的特定標(biāo)記物。例如,患有胃食管反流病的患者在其EBC 中已被證實患有胃蛋白酶。已經(jīng)有研究證實COPD 和哮喘患者在支氣管激發(fā)后在EBC中的活性氧水平和組胺水平顯著升高。

      IL?33 是IL?1 家族的新成員,由于其在免疫應(yīng)答中的功能而引起了極大的關(guān)注。它主要在各種炎癥中的細(xì)胞和組織表達(dá)。免疫細(xì)胞,巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞均可以在特定的刺激下產(chǎn)生IL?33[11]。已知IL?33 是ST2 的配體,并且在免疫應(yīng)答和炎性疾病中起重要作用。除了Th2 型免疫反應(yīng)外,最近的研究表明,IL?33 通過促進(jìn)自然殺傷和自然殺傷T 細(xì)胞分泌Th1 型細(xì)胞因子,對Th1 型反應(yīng)有顯著影響。 IL?1 受體相關(guān)蛋白ST2 和IL?1 受體輔助蛋白(IL?1RAcP)是IL?33 介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需的受體,研究表明,在病變的肺組織中可檢測到高表達(dá)水平的IL?33,表明IL?33 其在呼吸系統(tǒng)疾病中起重要作用。既往研究[12]已經(jīng)顯示雖然已報道COPD 患者的血清ST2 和IL?33 水平升高,但EBC中的IL?33 在COPD 的表達(dá)水平和與臨床疾病關(guān)系仍未明確。高達(dá)40%的慢阻肺患者中發(fā)現(xiàn)類似哮喘患者的嗜酸粒細(xì)胞的氣道炎癥,雖然研究[13]表明嗜酸性粒細(xì)胞可能通過參與自身免疫失衡而參與慢阻肺的病理生理進(jìn)程,但對于COPD 中嗜酸性粒細(xì)胞的功能仍未明確。本研究中,明確了在COPD 患者中EBC 中的IL?33 水平顯著增高,且與氣道誘導(dǎo)痰的嗜酸性粒細(xì)胞比例以及血清多項炎癥因子水平呈顯著的正相關(guān),表明了IL?33 參與了COPD 的炎癥反應(yīng),并潛在參與COPD 患者嗜酸性粒細(xì)胞的激活。

      既往有研究通過檢測到肺組織的IL?33 表達(dá)水平顯著增高,表明IL?33 上調(diào)可能參與系統(tǒng)性炎癥和COPD 氣道炎癥[14]。本研究采用ELISA 法檢測了COPD 和健康參與者的EBC 中的IL?33 表達(dá)水平,結(jié)果顯示了COPD 患者其EBC 中的IL?33 水平顯著升高,且IL?33 表達(dá)水平與COPD 患者的分期和分級情況密切相關(guān),這也從另一種檢測手段確認(rèn)了IL?33 參與COPD 患者的機(jī)體發(fā)病機(jī)制。本研究中也檢測了所有參與者中的血清IL?33 表達(dá)水平,且血清IL?33 與EBC 中的IL?33 表達(dá)水平相關(guān)系數(shù)達(dá)到了0.778,表明了EBC 的IL?33 表達(dá)水平能反映患者血清的IL?33 表達(dá)水平。同時,對血清檢測的進(jìn)一步結(jié)果顯示其IL?6、IL?8 和TNF?α水平均顯著升高,同時氣道中嗜酸性粒細(xì)胞比例也顯著升高,這與既往研究結(jié)果相一致。既往研究顯示,在呼吸道刺激物刺激下,IL?33 和ST2 在小鼠肺組織中顯著高表達(dá),其伴有中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞滲透增多,顯示了IL?33 是氣道炎癥中的細(xì)胞因子和趨化因子。且研究[15]結(jié)果證明了EBC 中的IL?33 蛋白是可檢測的,EBC 中的IL?33 水平與氣道嗜酸性粒細(xì)胞比例、IL?6、IL?8 和TNF?α呈顯著的正相關(guān)證明了氣道EBC 能良好地反應(yīng)COPD 患者的全身炎癥指標(biāo)狀態(tài)。有研究顯示IL?33 可以通過ST2 受體促進(jìn)COPD 患者的IL?6 和IL?8 的產(chǎn)生參與早期的抗炎調(diào)節(jié)機(jī)制。COPD 患者氣道中嗜酸粒細(xì)胞增多,且嗜酸性粒細(xì)胞中也存在ST2 的表達(dá),因此,IL?33 可通過ST2 激活嗜酸性粒細(xì)胞導(dǎo)致產(chǎn)生超氧化物和IL?8等炎癥因子,維持嗜酸性粒細(xì)胞存活。這可能是IL?33與氣道嗜酸性粒細(xì)胞呈顯著正相關(guān)的主要原因。因此,針對嗜酸性粒細(xì)胞在COPD 的重要作用,通過抑制IL?33 介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞激活有可能成為控制COPD 患者炎癥進(jìn)展的重要途徑,但對于氣道中IL?33 具體介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞激活的機(jī)制仍需要進(jìn)一步深入研究。

      綜合上述,本研究結(jié)果表明了COPD 患者呼出氣冷凝液IL?33 的表達(dá)水平顯著增高,氣道IL?33參與了COPD 患者的病情進(jìn)展,且與氣道和外周血中的嗜酸性粒細(xì)胞比例及血清IL?6、IL?8 和TNF?α水平顯著相關(guān)。

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