3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的合成

孫天孜 何 立 杜友興

(1.上海威耳化工科技有限公司，上海 200331； 2.上?？爹i科技有限公司，上海 200331)

0 前言

隨著現(xiàn)代農(nóng)業(yè)的發(fā)展，殺菌劑特別是含氟酰胺類殺菌劑[1-2]得到了更加廣泛的應(yīng)用。3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶是制備酰胺類殺菌劑氟吡菌酰胺的重要中間體，具有殺菌譜廣、高效低毒等特點，研究其合成具有重要的現(xiàn)實意義。其合成工藝主要有以下幾種：1)以3-氯-5-(三氟甲基)-2-甲醛基吡啶作為起始原料，經(jīng)肟化、脫肟和氫化還原3步反應(yīng)制備，該工藝起始原料難以得到，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)[3-7]； 2)以二苯甲酮作為起始原料，經(jīng)取代反應(yīng)和脫羧反應(yīng)制備[8-9]，該工藝需用到價格較貴的溶劑，且收率較低，操作復雜，生產(chǎn)成本較高，也不適宜工業(yè)化生產(chǎn)；3)以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶為起始原料，經(jīng)親核取代、脫羧、加氫還原和酰胺水解等4步反應(yīng)制備[10-11]，但在該工藝中親核取代和脫羧反應(yīng)是分別進行的，并且親核取代反應(yīng)結(jié)束后要加入鹽酸和水以淬滅反應(yīng)，收率較低，產(chǎn)生三廢較多，且反應(yīng)溶劑N，N-二甲基甲酰胺(DMF)不能直接用于下一批次的反應(yīng)。脫羧這一步反應(yīng)要加入DMF和鹽酸，也會產(chǎn)生大量的“三廢”。

為了解決上述工藝操作復雜、“三廢”較多的問題，開發(fā)了親核取代反應(yīng)和脫羧反應(yīng)“一鍋法”進行的工藝，采用該工藝，反應(yīng)溶劑可直接回收和重復利用，無廢水產(chǎn)生，且兩步反應(yīng)收率比文獻[10]報道的收率高7%。根據(jù)還原和水解兩步反應(yīng)的雜質(zhì)定性結(jié)果，對還原和水解兩步反應(yīng)進行了優(yōu)化，整個工藝合成步驟如圖1所示。

圖1 3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的合成工藝

1 試驗部分

1.1 試驗原料與儀器

2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶，江蘇威耳化工有限公司，質(zhì)量分數(shù)為98.2%；氰乙酸乙酯，上?；瘜W試劑公司。其他原料均為商業(yè)可得的國產(chǎn)工業(yè)級產(chǎn)品，未經(jīng)處理直接使用。

HP6890/5973MSD型氣相-質(zhì)譜聯(lián)用儀，美國HP公司，EI離子源；Agilent 1200/6220液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀，美國安捷倫公司；安捷倫1200系列液相色譜儀，美國安捷倫公司；島津GC-2014C氣相色譜儀，日本島津公司，毛細管柱；Advance DMX400型核磁共振儀，四甲基硅烷(TMS)為內(nèi)標，德國Bruker公司。

1.2 3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶(3)的合成

在2 L四口圓底燒瓶中，依次加入N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)864.0 g、氫氧化鈉52.0 g(1.3 mol)和2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶 216.0 g(1.0 mol)，60～70 ℃滴加氰乙酸乙酯147.1 g(1.3 mol)。滴加完畢后，60～70 ℃反應(yīng)3 h。然后控制內(nèi)溫為110～120 ℃滴加濃硫酸，滴加過程中注意控制體系pH=1～2。滴加完畢，110～120 ℃保溫反應(yīng)3 h。降溫至室溫，過濾，用少量DMAC漂洗濾餅，濾液先用水泵減壓回收DMAC，回收的DMAC可直接用作下一批次反應(yīng)的溶劑，再用油泵減壓收集196.2 g淺黃色固體化合物3，氣相色譜測得其質(zhì)量分數(shù)為98.6%，收率88.0%，沸點98.0～100.0 ℃(500 Pa)。核磁共振氫譜(1H NMR)(CDCl3，300 MHz)δ：8.95～8.65 (m，1 H)，8.15～7.92(m，1 H)，4.31～3.97(m，2 H)；核磁共振碳譜(13C NMR)(CDCl3，300 MHz)：17.8，117.8，122.4，123.6，124.1，130.5，133.8，134.4，136.4；氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)m/z(%)：219.01(100)，221.00(32.0)，220.01(9.8)，222.01(3.1)。

1.3 3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基乙基乙酰胺(4)的合成

向哈氏合金高壓釜中依次加入60.0 g(0.273 mol)化合物3、乙酸360 g、乙酸酐110.2 g(1.092 mol)及質(zhì)量分數(shù)為5%的Pd/C 9.0 g，用N2置換3次，然后于3.0 MPa、20 ℃條件下反應(yīng)12 h。過濾，將濾液減壓旋蒸脫除溶劑得到98.0 g淡黃色固體化合物4，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)測得其純度為87.5%，可直接用于下步反應(yīng)。

1.4 3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶 (5)的合成

在1 L四口瓶中加入水300.0 g、質(zhì)量分數(shù)為30%的濃鹽酸166.1 g(1.365 mol)，然后加入98.0 g(0.273 mol)化合物4，在攪拌下回流反應(yīng)8 h。冷卻至室溫，反應(yīng)液用二氯甲烷(3×50 g )萃取，得到的水相先用質(zhì)量分數(shù)30%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=8～9，再用二氯甲烷(3×60 g )萃取。合并二氯甲烷相，短蒸后得到53.9 g淺黃色油狀液體化合物5，外標含量98.2%，收率79.9%。4步反應(yīng)總收率為68.8%。1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ：8.71(s，1H)，7.98～7．84(m，1H)，3.23～3.17(m，2H)，3.15(dd，J=9.6 Hz，3.8 Hz，2H)，1.52(s，2H)；13C NMR(CDCl3，400 MHz)：31.9，39.2，123.6，127.1，130.8，136.1，147.7，160.7；GC-MS m/z(%)：224.03(100.0)，226.03(32.0)，225.04(8.7)。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物3的合成工藝條件優(yōu)化

化合物3的“一鍋法”合成涉及親核取代和脫羧兩步反應(yīng)。親核取代反應(yīng)需要在堿性條件和一定溫度下的極性溶劑中進行，主要考察了反應(yīng)溶劑、原料配比、堿的種類和數(shù)量對親核取代反應(yīng)收率的影響，而脫羧反應(yīng)需要在酸性條件、較高溫度下進行，主要考察了反應(yīng)體系的pH和反應(yīng)溫度對水解脫羧反應(yīng)的影響。在研究過程中通過氣相色譜(GC)確定反應(yīng)進程和產(chǎn)品含量，通過高壓液相色譜(HPLC) 測定反應(yīng)液的外標含量進而計算反應(yīng)收率。

2.1.1堿的種類和用量對化合物2收率的影響

以N，N-二甲基乙酰胺作為反應(yīng)溶劑，保持化合物1投料量21.6 g(0.1 mol)不變，n(化合物1) ∶n(氰乙酸乙酯)=1.0 ∶1.3，反應(yīng)溫度60～70 ℃，反應(yīng)時間3 h，考察了堿的種類和用量對化合物2反應(yīng)收率的影響，試驗數(shù)據(jù)見圖2。

圖2 堿的種類和用量對化合物2反應(yīng)收率的影響

由圖2可見，不同強度的堿及堿的用量對反應(yīng)收率都產(chǎn)生了一定的影響，NaOH作為反應(yīng)的堿收率最高，KOH由于堿性太強，導致化合物1分子中的氯發(fā)生水解，生成水解副產(chǎn)物，致使化合物2的收率降低。而堿性太弱的堿不能為親核取代提供足夠的堿性環(huán)境，因而收率也較低。因此，該反應(yīng)選用NaOH作為反應(yīng)的堿。

2.1.2溶劑對化合物2收率的影響

保持化合物1投料量21.6 g(0.1 mol)不變，n(化合物1) ∶n(氰乙酸乙酯)=1.0 ∶1.3，n(化合物1) ∶n(NaOH)=1.0 ∶1.3，反應(yīng)溫度60～70 ℃，反應(yīng)時間3 h，考察了溶劑對化合物2反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 溶劑對產(chǎn)品含量和收率的影響

親核取代反應(yīng)需要在極性有機溶劑中進行，采用不同的有機溶劑，由于溶劑在堿性條件下的穩(wěn)定性不同，反應(yīng)過程中生成的雜質(zhì)不同，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率也存在差異，從而影響到反應(yīng)的收率。

由表1可知，在所選溶劑和試驗條件下，由于N,N-二甲基甲酰胺在反應(yīng)過程中易生成2-氯-N,N-二甲基-4-三氟甲基苯胺副產(chǎn)物，從而造成反應(yīng)收率降低，而1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和N-甲基吡咯烷酮在堿性條件下穩(wěn)定性較差，因而，采用這3個溶劑時反應(yīng)收率和產(chǎn)品含量均偏低，故確定采用N,N-二甲基乙酰胺作為反應(yīng)溶劑。

2.1.3氰乙酸乙酯用量對化合物2反應(yīng)收率的影響

以N，N-二甲基乙酰胺作為反應(yīng)溶劑，保持化合物1投料量14.7 g(0.1 mol)不變，反應(yīng)溫度60～70 ℃，反應(yīng)時間3 h，考察原料配比對化合物2反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 化合物1與氰乙酸乙酯物質(zhì)的量比

由表2可見，隨著化合物1與氰乙酸乙酯物質(zhì)的量比增大，轉(zhuǎn)化率逐漸上升，這可能是因為隨著兩者物質(zhì)的量比增大，反應(yīng)體系原料濃度增加，導致反應(yīng)轉(zhuǎn)化率上升。隨著兩者物質(zhì)的量比增大，化合物2的收率呈峰值變化趨勢，當兩者物質(zhì)的量比為1.0 ∶1.3時，收率最高，為96.8%，當兩者物質(zhì)的量比繼續(xù)增大時，副反應(yīng)增加，收率反而降低，因此，選擇兩者物質(zhì)的量比為1.0 ∶1.3。

2.1.4 pH對化合物3收率的影響

以N，N-二甲基乙酰胺作為反應(yīng)溶劑，保持化合物2投料量14.7 g(0.05 mol)不變，在110～120 ℃滴加濃硫酸，反應(yīng)時間3 h，考察了反應(yīng)體系pH對化合物3收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)體系pH對產(chǎn)品含量和收率的影響

合成化合物3的反應(yīng)是一個脫羧反應(yīng)，在酸性條件下，質(zhì)子和酯羰基的氧結(jié)合增加了羰基碳的親電性，更加有利于水分子的進攻，從而使原料脫羧得到產(chǎn)品。

由表3可知，當反應(yīng)體系pH為4～5時，產(chǎn)品含量和收率均較低，隨著pH下降，收率逐漸提高，pH為1～2時，反應(yīng)收率大于90%。故確定脫羧反應(yīng)體系的最佳pH為1～2。

2.1.5脫羧反應(yīng)溫度對化合物3收率的影響

以N,N-二甲基乙酰胺作為反應(yīng)溶劑，保持化合物2投料量14.7 g(0.05 mol)不變，控制反應(yīng)體系的pH為1～2，滴加濃硫酸，反應(yīng)時間3 h，考察了反應(yīng)溫度對化合物3收率的影響，結(jié)果見表4。

表4 反應(yīng)溫度對產(chǎn)品含量和收率的影響

脫羧反應(yīng)溫度主要影響反應(yīng)的快慢和雜質(zhì)的多少。在合適的反應(yīng)溫度下，反應(yīng)速率大，雜質(zhì)少，收率高。由表4可知，脫羧反應(yīng)收率、產(chǎn)品含量隨溫度升高而升高，在110～120 ℃達到最高點，溫度繼續(xù)升高則呈下降趨勢，原因可能是溫度太高，副反應(yīng)速率增大，導致反應(yīng)收率下降。

合成化合物3的最佳工藝條件為：親核取代反應(yīng)以N,N-二甲基乙酰胺作為反應(yīng)溶劑，化合物1與氰乙酸乙酯、氫氧化鈉物質(zhì)的量比為1.0 ∶1.3 ∶1.3，反應(yīng)溫度60～70 ℃，反應(yīng)時間3 h；脫羧反應(yīng)在第一步反應(yīng)體系中進行，在110～120 ℃滴加濃硫酸，控制體系的pH為1～2。在此工藝條件下，化合物3的收率可達88.0%。

2.2 化合物4的合成工藝條件優(yōu)化

還原步驟的主要副產(chǎn)物為偶聯(lián)副產(chǎn)物雙[2-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙基]胺和脫氯副產(chǎn)物N-{2-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]乙基}乙酰胺以及焦油。主要考察了反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響。

保持化合物3投料量11.3 g(0.05 mol)不變，鈀碳與化合物3的質(zhì)量比為1.000 ∶0.015、氫氣壓力為3.0 MPa，考察反應(yīng)溫度對雜質(zhì)含量和化合物4收率的影響，結(jié)果見表6。

表6 反應(yīng)溫度對產(chǎn)品含量和收率的影響

由表6可見，當反應(yīng)溫度為20 ℃ 時，收率最好，為88.6%；當溫度升至60 ℃時，收率只有54.6%。這是因為隨著反應(yīng)溫度的升高，偶聯(lián)副產(chǎn)物和脫氯副產(chǎn)物的含量均增加，并且焦油含量也隨之增加。故最佳的反應(yīng)溫度為20 ℃。

2.3 化合物5的合成工藝條件優(yōu)化

酰胺的水解可以在酸性條件下進行，也可以在堿性條件下進行，但由于吡啶環(huán)上含有氯原子，在堿性條件下會產(chǎn)生脫氯雜質(zhì)，故水解反應(yīng)不能在堿性條件下進行。并且由于吡啶環(huán)上含有三氟甲基，在硫酸水解的條件下，可能會產(chǎn)生少量三氟甲基水解的產(chǎn)物，因此，該步水解采用鹽酸。

在鹽酸催化下，酰胺分子中的羰基氧原子質(zhì)子化形成中間體Ⅰ，質(zhì)子化的羰基碳的親電性大大增強，更容易受親核能力不強的水分子進攻，形成四面體中間體Ⅱ，再經(jīng)過質(zhì)子轉(zhuǎn)移形成中間體Ⅲ，最后消去質(zhì)子得到Ⅳ和乙酸，Ⅳ與鹽酸成鹽得到Ⅵ，使反應(yīng)平衡向右移動，最終使反應(yīng)完全?？赡艿乃夥磻?yīng)機理如圖3所示。

圖3 酰胺水解反應(yīng)機理

酰胺水解反應(yīng)主要受鹽酸用量和水解反應(yīng)溫度的影響，因此，考察了鹽酸用量和反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響。

2.3.1鹽酸用量對化合物5收率的影響

保持化合物4投料量13.4 g(0.1 mol)不變，反應(yīng)溫度90 ℃、反應(yīng)時間8 h，考察鹽酸用量對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表7。

表7 鹽酸用量對化合物5收率的影響

由表7可知，當化合物4與鹽酸物質(zhì)的量比為1 ∶5時，收率最高，為90.2%。在此基礎(chǔ)上繼續(xù)增加鹽酸的量并沒有顯著提高反應(yīng)的收率。

2.3.2反應(yīng)溫度對收率影響

保持化合物4投料量13.4 g(0.1 mol)不變，化合物4與鹽酸物質(zhì)的量比為1 ∶5、反應(yīng)時間8 h，考察反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表8。

序號123456溫度/℃5060708090100收率/%52.368.274.586.290.290.2

由表8可知，反應(yīng)收率隨著反應(yīng)溫度的升高而增加。這是因為酰胺的水解反應(yīng)比其他羧酸衍生物的水解反應(yīng)需要更高的溫度，酰胺水解需在強酸和接近回流溫度的條件下進行。該反應(yīng)的最佳反應(yīng)溫度為90 ℃ 。

綜上所述，合成化合物5的最佳反應(yīng)條件為：化合物4與鹽酸的物質(zhì)的量比為1 ∶5，90 ℃反應(yīng)8 h，收率90.2%。

3 結(jié)論

研究了3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的合成工藝并進行了優(yōu)化。以低成本的2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶為起始原料，經(jīng)親核取代和脫羧“一鍋法”以88.0%的收率合成了化合物3，比文獻[10]報道的收率高7%，并實現(xiàn)了溶劑DMAC的回收和重復利用；研究了反應(yīng)溫度對化合物3還原反應(yīng)偶聯(lián)雜質(zhì)和脫氯雜質(zhì)的影響，確定了適宜的還原反應(yīng)溫度為20 ℃；探討了鹽酸用量和反應(yīng)溫度對水解反應(yīng)收率的影響，確定了化合物4與氯化氫物質(zhì)的量比為1 ∶5，反應(yīng)溫度為90 ℃。

優(yōu)化后的合成工藝具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、反應(yīng)總收率高和環(huán)境友好等優(yōu)點，可以直接應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。