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    硫酸卡那霉素注射液及滴眼液的質(zhì)量評價

    2019-03-29 05:21:10蔣孟虹裘亞張楊慧趙敬丹張含智秦峰劉浩
    中國抗生素雜志 2019年3期
    關(guān)鍵詞:卡那霉素防腐劑滴眼液

    蔣孟虹 裘亞 張楊慧,2 趙敬丹 張含智 秦峰,3 劉浩,*

    (1 上海市食品藥品檢驗所,上海 201203;2 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院,上海 201203;3 復旦大學化學系,上海 200433)

    卡那霉素(kanamycin)是α-去氧鏈胺衍生物組的氨基糖苷類廣譜抗生素,由日本明治制果藥業(yè)株式會社于1958年首次上市[1-2],我國于1966年開始投入生產(chǎn)。本品適用于敏感腸桿菌科細菌如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、產(chǎn)氣腸桿菌、志賀菌屬等引起的感染,如肺炎、敗血癥、腹腔感染等,其主要不良反應表現(xiàn)為耳毒性和腎毒性[2-4]。

    卡那霉素制劑的原料根據(jù)硫酸鹽數(shù)目不同分為單硫酸卡那霉素(C18H36N4O11·H2SO4)和硫酸卡那霉素(C18H36N4O11·nH2SO4)兩種。目前,單硫酸卡那霉素收載于中國藥典2000年版(ChP2000),硫酸卡那霉素收載于ChP2015,其余各國藥典均收錄至少一種原料[5-10];ChP2015和美國藥典收載硫酸卡那霉素注射液;硫酸卡那霉素滴眼液僅收載于ChP2015。現(xiàn)行標準對原料與制劑的檢驗方法不統(tǒng)一,缺乏對有關(guān)物質(zhì)全面系統(tǒng)的評價,難以真實反映產(chǎn)品的質(zhì)量。

    為加強對國家藥物質(zhì)量的監(jiān)督管理,客觀地評價藥品的質(zhì)量現(xiàn)狀,分析產(chǎn)品的主要質(zhì)量問題,進而明確提高產(chǎn)品質(zhì)量的方向[11-12]。硫酸卡那霉素注射液/滴眼液為2017年國家藥品評價性抽驗品種,共計抽樣112批次(其中注射液102批,滴眼液8批)。注射液生產(chǎn)單位均采用單硫酸卡那霉素為原料,加入抗氧劑、絡合劑等輔料攪拌溶解,調(diào)節(jié)pH值,過濾后灌封。滴眼液生產(chǎn)單位則采用硫酸卡那霉素為原料,加入抗氧劑、防腐劑等輔料攪拌溶解,調(diào)節(jié)pH值,過濾后灌裝。本文依據(jù)現(xiàn)行藥品質(zhì)量標準的檢驗結(jié)果結(jié)合探索性研究,評價國產(chǎn)硫酸卡那霉素注射液/滴眼液的質(zhì)量現(xiàn)狀,對比原研制劑的質(zhì)量,并從安全性和有效性的角度出發(fā)對企業(yè)的生產(chǎn)工藝和現(xiàn)行法定標準提出建議。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    Agilent 1100型高效液相色譜儀;Vector PCX型柱后衍生化儀;Agilent 1260-6550型四級桿/飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用儀;Dionex ICS5000型離子色譜儀,配備EGC淋洗液自動發(fā)生器和電導檢測器,ASRS 500(4mm)陰離子抑制器。

    1.2 試藥

    112批硫酸卡那霉素注射液/滴眼液均為2017年國家評價性抽驗樣品,來自國內(nèi)的9個生產(chǎn)企業(yè);卡那霉素對照品(批號130556-201502,純度67.9%)、卡那霉素B(批號130548-200501,純度100%)、羥苯甲酯(批號100278-201404,純度100.0%)、羥苯乙酯(批號100847-201604,純度99.9%)、羥苯丙酯(批號100444-201403,純度99.6%)、醋酸氯己定(批號100183-201003,純度96.2%)、苯扎氯銨(批號135051-201401,含n-C12H25為66.04%,含n-C14H29為33.96%)和苯甲酸鈉(批號100433-200301,純度100%)均由中國食品藥品檢定研究院提供;2-脫氧鏈霉胺(批號101838279,純度≥97%)由美國Aldrich公司提供;6-O-(3-氨基-3-脫氧-α-D-葡吡喃糖基)脫氧鏈霉胺(批號D26351,純度95%)由加拿大TRC公司提供;苯甲醇(批號20150906,純度99.0%)由上海凌峰化學試劑有限公司提供;山梨酸(批號:1362218,純度99%)由Fluka提供;三氯叔丁醇(批號20140610,純度98.0%)由國藥集團化學試劑有限公司提供;硫柳汞鈉(批號L990N32,純度98%)由北京百靈威科技有限公司提供;(單)硫酸卡那霉素原料藥和相關(guān)輔料均由各制劑生產(chǎn)企業(yè)提供;原研注射液樣品(日本明治制果藥業(yè)株式會社,批號1103)自購;鄰苯二甲醛、四氫呋喃、甲酸、鄰苯二甲醛、乙腈和甲醇均為色譜純;2-巰基乙醇、硼酸、亞硝酸鈉、硝酸鈉、氫氧化鈉、冰醋酸、硫酸、醋酸鈉、無水硫酸鈉、磷酸鈉、氯化鈉、硫代硫酸鈉均為分析純。

    2 實驗方法

    2.1 法定檢驗方法

    根據(jù)各企業(yè)樣品的生產(chǎn)日期,按照ChP2010二部或ChP2015二部進行法定標準檢驗。

    2.2 探索性研究方法

    在法定檢驗結(jié)果及注射劑、眼用制劑重點關(guān)注項目的基礎上,以完善質(zhì)量標準為中心,并結(jié)合藥品的安全性和有效性等方面,進一步開展雜質(zhì)譜,防腐劑含量,氯離子、硫酸根離子及硫代硫酸根離子含量等項目的探索性研究。

    2.2.1 有關(guān)物質(zhì)[2]

    (1)有關(guān)物質(zhì)的測定:色譜柱:Agilent Zorbax Eclipse Plus C18柱(4.6mm×100mm,3.5μm);流動相:以pH3.4緩沖液(冰醋酸調(diào)節(jié))[含0.02mol/L庚烷磺酸鈉溶液和0.11mol/L硫酸鈉溶液]:甲醇(95:5, V/V)為流動相A,pH3.4緩沖液:甲醇(60:40, V/V)為流動相B,按表1進行線性梯度洗脫;柱溫35℃;流速1.0mL/min;進樣體積5μL;樣品濃度0.5mg/mL。取0.8g鄰苯二甲醛、2mL 2-硫基乙醇、300mL甲醇和700mL硼酸鹽緩沖液(pH10.4)[含10.8g/L氫氧化鈉溶液和18g/L硼酸溶液],混勻,用0.45μm濾膜過濾,作為柱后衍生化試液;衍生化反應溫度35℃;衍生化試液流速為0.8mL/min;熒光檢測器,激發(fā)波長為340nm,發(fā)射波長為455nm。

    表1 流動相梯度洗脫程序Tab.1 The program of gradient elution

    (2)雜質(zhì)鑒定

    色譜柱:DionexIonPacTMCG17弱陽離子交換柱(0.4cm×5cm);柱溫30℃;流速為1.0mL/min;進樣體積5μL;流動相為0.1%甲酸水溶液:0.1%甲酸乙腈溶液(1:1, V/V);離子源:電噴霧電離源(ESI),正離子模式掃描;掃描范圍:m/z 50~1700;噴霧電壓:3000V;霧化器溫度:220℃;霧化器流速:19L/min。

    2.2.2 滴眼液中防腐劑含量的測定

    色譜柱:Waters XBridge C18柱(4.6cm×250mm,5μm);以0.1%磷酸溶液為流動相A;甲醇為流動相B;四氫呋喃為流動相C;流速1.0mL/min;檢測波長214nm;取原液直接進樣;進樣體積5μL;按表2進行線性梯度洗脫。

    2.2.3 滴眼液中氯離子、硫酸根離子及硫代硫酸根離子含量的測定

    表2 流動相梯度洗脫程序Tab.2 The program of gradient elution

    色譜柱:IonPac AS 11-H C型分離柱(250mm×4mm);IonPac AG11-HC型保護柱(50mm×4mm);流動相:KOH梯度淋洗液;流速:1.0mL/min;電導檢測器檢測;進樣體積:25μL;樣品濃度:0.5mg/mL;按表3進行線性梯度洗脫

    表3 梯度洗脫程序Tab.3 Linear gradient elution procedure

    3 結(jié)果與討論

    3.1 法定檢驗方法及結(jié)果

    3.1.1 法定檢驗方法及存在問題

    通過對比、調(diào)研及實驗發(fā)現(xiàn),現(xiàn)行法定藥品標準存在以下問題:(1)標準不統(tǒng)一:注射液的原料單硫酸卡那霉素僅收載于ChP2000,其中卡那霉素B和含量測定方法分別為薄層色譜法和抗生素微生物檢定法,而ChP2015中硫酸卡那霉素標準相應項目的檢測方法均為液相色譜-蒸發(fā)光散射檢測法(ELSD),方法之間的可比性差,需統(tǒng)一標準。(2)檢驗項目缺失:原料藥和制劑的標準均缺少有關(guān)物質(zhì)檢查項,硫酸卡那霉素滴眼液缺乏防腐劑檢查項,無法全面表征產(chǎn)品質(zhì)量。(3)限度制定不合理:硫酸卡那霉素注射液中卡那霉素B組分的控制限度為不得過4.0%,其原料藥標準中(ChP2000)規(guī)定卡那霉素B的限度為不得過2.0%。由于卡那霉素B組分為發(fā)酵副產(chǎn)物,其含量在制劑過程和貯藏等條件下會下降,其限度不應高于原料藥的控制限度。

    3.1.2 法定檢驗結(jié)果及發(fā)現(xiàn)問題

    按現(xiàn)行質(zhì)量標準檢驗,104批硫酸卡那霉素注射液檢驗結(jié)果均符合規(guī)定,合格率為100%。8批硫酸卡那霉素滴眼液中2批檢驗結(jié)果不符合規(guī)定,合格率為75%;不合格項目為裝量、滲透壓摩爾濃度、可見異物(表4)。不符合產(chǎn)品集中在個別企業(yè),提示個別企業(yè)的GMP管理仍存在缺陷。

    表4 不合格樣品的詳細信息Tab.4 Results of the unquali fi ed samples

    3.2 探索性研究結(jié)果

    基于硫酸卡那霉素注射液/滴眼液不合格樣品的原因分析及質(zhì)量標準現(xiàn)狀,對其雜質(zhì)譜,滴眼液中防腐劑含量和氯離子、硫酸根離子及硫代硫酸根離子含量等進行研究,以進一步評價各生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量。

    3.2.1 雜質(zhì)譜分析[2]

    卡那霉素是由卡那鏈霉菌發(fā)酵生產(chǎn),在發(fā)酵和純化工藝中,生物合成主要有效成分卡那霉素A的同時可能生成卡那霉素B、卡那霉素C、卡那霉素D等發(fā)酵副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物[2,13]。現(xiàn)行質(zhì)量標準缺少有關(guān)物質(zhì)檢查方法,而ChP2015僅采用HPLC-ELSD法測定卡那霉素B,該方法對雜質(zhì)的分離能力較差,雜質(zhì)的控制不全面,且ELSD系統(tǒng)流動相需具有揮發(fā)性,使得色譜系統(tǒng)的優(yōu)化受到限制。

    在本部分探索性研究中,我們從中國藥典分離系統(tǒng)出發(fā),對HPLC-ELSD法、HPLC-脈沖安培電化學檢測法和HPLC-柱后衍生化-熒光檢測法進行對比分析,比較不同色譜系統(tǒng)的雜質(zhì)檢出數(shù)量及分離能力,并對其進行優(yōu)化和改進,最終建立了簡便、快捷的HPLC-柱后衍生化-熒光檢測法,彌補了采用現(xiàn)行中國藥典卡那霉素B測定方法重現(xiàn)性差、靈敏度低、分離能力弱,不能有效控制副產(chǎn)物和降解雜質(zhì)等問題,供試品溶液的典型色譜圖見圖1。

    比較卡那霉素的雜質(zhì)譜有利于評價不同企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量。探索性研究采用新建HPLC-柱后衍生化-熒光檢測法,通過半制備色譜對樣品和破壞性試驗中的主要雜質(zhì)進行分離和富集(系統(tǒng)適用性圖譜見圖2),應用高效液相色譜-四級桿-飛行時間質(zhì)譜分析技術(shù)進行雜質(zhì)結(jié)構(gòu)推測和來源歸屬(表5)。

    圖1 HPLC-ELSD系統(tǒng)(A)與HPLC-柱后衍生化-熒光檢測系統(tǒng)(B)供試品溶液的典型色譜圖Fig.1 HPLC chromatograms of samples in ELSD (A)and post column derivatization systems (B)

    圖2 HPLC-柱后衍生化-熒光檢測法系統(tǒng)適用性典型色譜圖Fig.2 Chromatograms of HPLC-post-column derivatizationfl uorescent detection

    采用新建HPLC-柱后衍生化-熒光檢測法,對國內(nèi)不同來源的原料藥、2個企業(yè)8批滴眼液、7個企業(yè)104批注射液及1批次原研注射液(日本明治制果藥業(yè)株式會社)的有關(guān)物質(zhì)進行測定。對不同來源樣品的分析結(jié)果(表6)顯示,原料藥中雜質(zhì)檢出個數(shù)差別不大,但不同企業(yè)樣品中卡那霉素B(0.6%~1.6%)和雜質(zhì)Ⅲ(0.7%~1.9%)的結(jié)果差異顯著;降解產(chǎn)物雜質(zhì)Ⅳ的最低含量為0.5%,而最高含量可達1.8%。這些雜質(zhì)與發(fā)酵條件和純化工藝有關(guān),精制有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量。建議原料生產(chǎn)廠家對生產(chǎn)工藝參數(shù)進行優(yōu)化,加強控制關(guān)鍵技術(shù)指標,從源頭確保下游產(chǎn)品的質(zhì)量。

    表5 雜質(zhì)譜研究中雜質(zhì)的LC-Q-TOF-MS測定數(shù)據(jù)及解析Tab.5 LC-Q-TOF-MS data and proposed chemical structures of impurities

    表6 樣品測定結(jié)果Tab.6 Determination results of samples

    通過對雜質(zhì)譜的研究發(fā)現(xiàn),原研注射液中各雜質(zhì)含量和雜質(zhì)總量均遠遠低于國產(chǎn)注射液,國產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量顯著低于原研產(chǎn)品;而且國內(nèi)同一個廠家不同批次及不同廠家之間制劑樣品的的雜質(zhì)譜均存在較大差異,特別是卡那霉素B和雜質(zhì)Ⅲ的結(jié)果差異顯著(卡那霉素B在0.8%~2.4%之間、雜質(zhì)Ⅲ在0.8%~2.2%之間)。由于卡那霉素B和雜質(zhì)Ⅲ均為發(fā)酵副產(chǎn)物,并非制劑過程中產(chǎn)生,故提示目前卡那霉素原料藥的生產(chǎn)工藝尚不穩(wěn)定。建議企業(yè)嚴格控制發(fā)酵條件,進一步優(yōu)化分離純化方法,提高產(chǎn)品的批間穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量,降低安全風險。穩(wěn)定性試驗(溫度40℃,相對濕度75%)結(jié)果顯示,溫濕度升高條件下,降解雜質(zhì)Ⅳ和雜質(zhì)Ⅴ以及雜質(zhì)總量增加趨勢明顯,故雜質(zhì)Ⅳ和雜質(zhì)Ⅴ可以作為反映制劑內(nèi)在質(zhì)量的關(guān)鍵指標。

    綜上所述,不同廠家雜質(zhì)情況差異較大的主要原因可能是生產(chǎn)工藝、原料來源、貯藏條件等因素,建議生產(chǎn)企業(yè)在我國現(xiàn)有的制劑水平條件下優(yōu)化生產(chǎn)工藝。

    3.2.2 防腐劑含量

    為了減小多劑量包裝眼用制劑在使用中被污染的風險,通常需要添加防腐劑,而防腐劑長時間大劑量使用可能造成角膜上皮細胞損傷,甚至產(chǎn)生毒性反應,故需考察評價防腐劑的濃度[14-16]。國產(chǎn)硫酸卡那霉素滴眼液的處方中均含有防腐劑,但現(xiàn)行標準未設置防腐劑檢查項,故本研究建立了HPLC法測定滴眼液中常用防腐劑(季銨鹽類、尼泊金酯類、醇類、有機酸類、有機胍類、有機汞類)的高通量測定方法(系統(tǒng)適用性典型色譜圖見圖3)。對涵蓋2個生產(chǎn)企業(yè)抽驗的8批滴眼液進行了防腐劑含量測定。8批硫酸卡那霉素滴眼液檢出的防腐劑種類與產(chǎn)品標簽一致,含量分布在92.5%~104.9%,說明生產(chǎn)企業(yè)對防腐劑投料及工藝控制較為理想。

    圖3 防腐劑測定系統(tǒng)適用性溶液的典型色譜圖Fig.3 Typical chromatogram of the system suitability solution for preservatives

    3.2.3 滴眼液中氯離子、硫酸根離子及硫代硫酸根離子含量

    滲透壓摩爾濃度反映溶液中各種溶質(zhì)對溶液滲透壓貢獻的總和。法定檢驗結(jié)果顯示批號為151201的硫酸卡那霉素滴眼液不符合規(guī)定項目為裝量和滲透壓摩爾濃度。其中,滲透壓摩爾濃度高出上限值的6.6%。為了考察滲透壓偏高的原因,探索性研究建立了測定硫酸卡那霉素滴眼液中Cl-、SO42-和S2O32-的離子色譜法。I企業(yè)批號為151201的樣品中Cl-和SO42-的含量較同來源其他批號樣品略高。結(jié)合該批次樣品裝量和滲透壓摩爾濃度的檢驗結(jié)果,分析原因可能和儲藏過程中包裝材料的密封性不佳,導致水分揮發(fā)。提示生產(chǎn)企業(yè)應采用密閉性良好的包裝材料,保證藥品在儲藏及運輸過程產(chǎn)品的安全性。

    4 結(jié)論

    本次評價性抽驗采用法定檢驗結(jié)合探索性研究對國產(chǎn)硫酸卡那霉素注射液/滴眼液的法定標準和質(zhì)量現(xiàn)狀進行了分析和評價。

    按照法定檢驗標準,本次抽驗樣品合格率為98.2%。不合格項目為裝量、滲透壓摩爾濃度、可見異物,均來自同一生產(chǎn)企業(yè)。其中1批的不合格原因可能與儲藏過程中包裝材料的密封性有關(guān),建議生產(chǎn)企業(yè)對包裝材料的密封性進行再評價。

    通過探索性研究,對產(chǎn)品中的主要雜質(zhì)結(jié)構(gòu)和來源進行了歸屬,分析不同廠家雜質(zhì)情況差異較大的原因,主要是生產(chǎn)原料來源、工藝和貯藏條件等因素造成,建議原料生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)工藝參數(shù)進行優(yōu)化,加強控制關(guān)鍵技術(shù)指標,從源頭控制產(chǎn)品的質(zhì)量;建議制劑生產(chǎn)企業(yè)在我國現(xiàn)有的制劑水平條件下優(yōu)化生產(chǎn)工藝。通過探索性研究還進一步完善了卡那霉素原料藥和制劑的法定質(zhì)量標準:(1)新建有關(guān)物質(zhì)測定方法,彌補了現(xiàn)行卡那霉素B測定方法重現(xiàn)性差、靈敏度低的缺陷以及分離能力弱,不能有效控制副產(chǎn)物和降解雜質(zhì)的問題,填補了各國藥典無有關(guān)物質(zhì)測定儀器分析方法的空白;(2)建議硫酸卡那霉素滴眼液的質(zhì)量標準中增加對有關(guān)物質(zhì)、防腐劑含量的控制;(3)建議新版藥典重新收載單硫酸卡那霉素質(zhì)量標準,對單硫酸卡那霉素和硫酸卡那霉素現(xiàn)行標準進行統(tǒng)一。

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