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      恩替卡韋和替諾福韋酯治療乙型肝炎肝硬化的實(shí)驗(yàn)室及超聲指標(biāo)比較

      2019-03-28 02:05:54沈偉陳彬范久波夏寧
      現(xiàn)代儀器與醫(yī)療 2019年1期
      關(guān)鍵詞:諾福韋病毒學(xué)乙肝病毒

      沈偉 陳彬 范久波 夏寧

      襄陽(yáng)市中心醫(yī)院(湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院)藥劑科,湖北襄陽(yáng) 441021

      乙型肝炎肝硬化由乙型肝炎病毒慢性感染引起,大量的乙肝病毒復(fù)制增殖可加重細(xì)胞壞死和肝實(shí)質(zhì)炎癥反應(yīng),發(fā)生器質(zhì)性病變[1]。乙型肝炎肝硬化嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致肝功能衰竭、肝腎綜合征及死亡等不良事件的發(fā)生。我國(guó)乙型肝炎肝硬化患者5年生存率為9.84%,而未接受有效治療的患者生存期普遍在2年以下[2]。乙肝病毒的復(fù)制增殖是乙型肝炎肝硬化加重的主要機(jī)制,治療時(shí)應(yīng)以抑制病毒復(fù)制增殖為主。核苷類似物對(duì)乙肝病毒的增殖復(fù)制過程抑制作用顯著,可有效改善患者肝臟炎癥[3]。但核苷類似物長(zhǎng)期用藥存在耐藥可能,且無法根除乙肝病毒[4]。替諾福韋酯和恩替卡韋是常見的核苷類似物,目前被推薦為乙型肝炎的一線治療藥物。兩者均具有高基因耐藥屏障,且病毒抑制作用好。本次研究對(duì)兩種藥物在乙型肝炎肝硬化中的療效和安全性進(jìn)行觀察,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

      1 資料與方法

      1.1 一般資料

      選取我院2014年8月至2017年6月收治的89例乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行研究,入組標(biāo)準(zhǔn):符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡≥18歲;抗病毒治療≥2年;ALB<35g/L;乙肝病毒DNA拷貝數(shù)>1×103copies/mL;TBIL>35 μmol/L;排除標(biāo)準(zhǔn):其他類型病毒所致肝硬化或肝癌;合并自身免疫性肝病;合并精神系統(tǒng)疾病;合并人類免疫缺陷病毒感染;合并重要臟器功能障礙;合并肝性腦病或食管靜脈曲張破裂;預(yù)計(jì)生存期<1年。對(duì)照組患者44例,男性患者21例,女性患者23例,年齡34~58歲,平均年齡(43.28±6.17)歲,Child-Pugh分級(jí)包括B級(jí)27例,C級(jí)17例。觀察組患者45例,男性患者19例,女性患者26例,年齡33~56歲,平均年齡(44.01±6.04)歲,Child-Pugh分級(jí)包括B級(jí)25例,C級(jí)20例.兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者入組前簽署知情同意書。

      1.2 治療方案

      觀察組患者治療藥物為替諾福韋酯(葛蘭素史克(天津)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20153090)300 mg/次,qd;對(duì)照組患者治療藥物為恩替卡韋(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019),0.5 mg/次,qd。兩組患者均連續(xù)治療48周。治療期間每2周門診隨訪1次,治療結(jié)束后比較兩組患者治療效果。

      1.3 觀察指標(biāo)

      療效評(píng)價(jià):統(tǒng)計(jì)發(fā)生ALT復(fù)常、病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換等事件的患者例數(shù),并計(jì)算相應(yīng)百分比。其中乙肝病毒DNA血清值低于100 IU/mL或低于檢測(cè)值下限為病毒學(xué)應(yīng)答。肝功能評(píng)價(jià):抽取靜脈血檢測(cè)AST、TBIL及ALB表達(dá)水平,均采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。肝脾超聲指標(biāo):采用彩色多普勒超聲對(duì)患者脾靜脈及門靜脈內(nèi)徑、脾厚度等指標(biāo)進(jìn)行測(cè)量,記錄相關(guān)數(shù)據(jù)。安全性:統(tǒng)計(jì)治療期間不良反應(yīng)及病毒學(xué)突破發(fā)生情況,其中乙肝病毒DNA血清水平較治療中最低水平增高1 log10 IU/mL為病毒學(xué)突破。

      1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

      對(duì)本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進(jìn)行分析,計(jì)數(shù)資料以(n/%)表示,并采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料以(x±s)表示,并采用t檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 兩組患者治療效果比較

      治療后觀察組ALT復(fù)常率、病毒學(xué)應(yīng)答率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均較對(duì)照組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

      表1 兩組患者治療效果比較[n(%)]

      2.2 兩組患者肝功能比較

      治療前肝功能指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者AST、TBIL均較治療前下降,ALB較治療前增高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組AST、TBIL低于對(duì)照組,ALB高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表 2。

      2.3 兩組患者肝脾超聲指標(biāo)比較

      治療前肝脾超聲指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑及脾厚度均降低,與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑及脾厚度均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表 3。

      2.4 安全性比較

      治療期間,兩組患者均無病毒學(xué)突破及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,耐受性和安全性良好。

      表2 兩組患者肝功能比較(x±s)

      3 討論

      乙型肝炎肝硬化早期時(shí)多無臨床癥狀出現(xiàn),進(jìn)展至失代償期后可引起繼發(fā)感染、肝性腦病、脾功能亢進(jìn)及肝癌等并發(fā)癥的發(fā)生[6]。乙肝病毒DNA高水平表達(dá)是疾病進(jìn)展的重要原因。目前認(rèn)為高病毒血癥可導(dǎo)致肝癌及肝相關(guān)死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[7]。因此,早期行抗病毒治療、抑制乙肝病毒的增殖和復(fù)制被認(rèn)為是改善乙型肝炎肝硬化預(yù)后的關(guān)鍵[8]。較多研究證實(shí)抗病毒治療能夠逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化、減輕炎癥,延長(zhǎng)生存時(shí)間[9-10]。還有研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于乙肝病毒DNA拷貝數(shù)未見明顯異常的患者,給予抗病毒治療也是必要的[11]。核苷類似物是治療乙型肝炎的主要藥物,但近年來發(fā)現(xiàn)部分核苷類似物存在較高耐藥率,且耐藥的發(fā)生與患者初始病毒載量有關(guān)[12]。替諾福韋酯與恩替卡韋被指南推薦為一線口服抗病毒藥物,本次研究對(duì)兩者在乙型肝炎肝硬化患者中的療效和安全性進(jìn)行觀察。

      恩替卡韋對(duì)乙肝病毒清除效果顯著,罕見耐藥,且無腎毒性危害[13]。有研究采用恩替卡韋治療乙肝病毒肝硬化,治療48周后病毒轉(zhuǎn)陰率高達(dá)58.1%,而ALT復(fù)常率達(dá)到63.2%,且患者Child-Pugh評(píng)分均無明顯增高[14]。本次研究中對(duì)照組患者治療48后,ALT復(fù)常率為61.36%,病毒學(xué)應(yīng)答為56.82%,與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相近。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)采用恩替卡韋治療慢性乙型肝炎,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療48周后33.2%的患者Ishak纖維化評(píng)分下降1分以上,而在治療3年后,該占比提升到80%[15]。表明恩替卡韋能夠有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化,避免肝硬化的發(fā)生。本次研究也發(fā)現(xiàn),對(duì)照組患者治療后肝功能及肝脾超聲指標(biāo)均較治療前顯著改善,表明恩替卡韋在乙型肝炎肝硬化中療效確切。但也有研究發(fā)現(xiàn),恩替卡韋長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致病毒突變,1年突變率可達(dá)20%。3年突變率可達(dá)45%,被認(rèn)為是影響療效的主要原因[16]。同時(shí),由于乙型肝炎肝硬化患者肝功能代償能力下降,藥物可能加重肝功能損傷,影響遠(yuǎn)期生存率[17]。本次研究中并無病毒學(xué)突破及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,表明在乙型肝炎肝硬化患者中有著良好安全性。

      替諾福韋酯早期被用于艾滋病的抗病毒治療,近年來被證實(shí)對(duì)于乙肝病毒也有著較高的抗病毒效率[18]。替諾福韋酯腎毒性小,臨床治療時(shí)可給予較大劑量,目前臨床推薦劑量為300 mg/d。本次研究中,觀察組患者ALT復(fù)常率和病毒學(xué)應(yīng)答率分別達(dá)到88.88%、91.11%,肝功能及肝脾超聲指標(biāo)也均較治療前顯著改善,證明替諾福韋酯可有效清除乙肝病毒,改善肝功能。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)也取得了同樣結(jié)論,在連續(xù)治療48周后患者血清學(xué)及病毒學(xué)指標(biāo)均顯著改善[19]。此外,該藥還具有高耐藥基因屏障。一項(xiàng)為期3年的臨床觀察發(fā)現(xiàn),所有患者均未發(fā)生耐藥[20]。本次研究中觀察組也無病毒學(xué)突破及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,表明替諾福韋酯在乙型肝炎肝硬化中有著較好安全性。對(duì)比兩種藥物治療效果,替諾福韋酯在治療效果、肝功能及肝脾超聲指標(biāo)方面均優(yōu)于恩替卡韋。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是抗病毒治療的重要目標(biāo),表明疾病進(jìn)展得到有效控制。本次研究中觀察組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著高于對(duì)照組,表明替諾福韋酯的治療效率優(yōu)于恩替卡韋。但也有研究發(fā)現(xiàn),在96周時(shí)兩種藥物的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率差異消失[21]。因此該結(jié)論有待進(jìn)一步研究。

      綜上所述,替諾福韋酯清乙肝病毒清除效果優(yōu)于恩替卡韋,可有效控制乙型肝炎肝硬化病情進(jìn)展,安全性好。

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