β1受體阻滯劑對(duì)早期膿毒性休克病人心肌損傷及預(yù)后的影響

沈雯雯，徐前程，錢(qián)言，陳尚華

膿毒癥(sepsis)是由感染引起的失控性全身炎癥反應(yīng)綜合征，可發(fā)展為膿毒性休克，最終導(dǎo)致多臟器官衰竭。膿毒癥病人心功能受到抑制，心臟收縮功能降低、順應(yīng)性下降，對(duì)心臟造成一定程度損傷[1]。而β1受體阻滯劑用于膿毒性休克可以穩(wěn)定循環(huán)，改善心肌損傷[2]，但由于其對(duì)心臟的直接作用有時(shí)會(huì)導(dǎo)致或加重低血壓，使得應(yīng)用受限。關(guān)于β1受體阻滯劑對(duì)膿毒性休克病人心肌損傷及預(yù)后的影響，目前國(guó)內(nèi)外研究甚少，為此，筆者回顧性對(duì)比分析54例早期膿毒性休克病人β1受體阻滯劑治療后組織代謝指標(biāo)變化以及影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，為臨床提供一定參考。

1 資料與方法

1.1一般資料采用回顧性研究方法，收集2013年1月至2015年12月蕪湖市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科54例確診為膿毒性休克病人的臨床資料。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2016 年美國(guó)重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(huì)(SCCM)“拯救膿毒運(yùn)動(dòng)：膿毒癥和膿毒性休克的管理國(guó)際指南”診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)年齡>18歲；(3)各項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)資料齊全；(4)治療組入科后48 h開(kāi)始使用β1受體阻滯劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入科后3 d內(nèi)死亡或自動(dòng)出院者；(2)入院前48 h使用過(guò)β1受體阻滯劑者；(3)腫瘤晚期及各種疾病的終末期，不可逆轉(zhuǎn)的臨終狀態(tài)。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，征得病人或其近親屬同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3研究方法以是否使用β1受體阻滯劑將所有病人分為治療組與對(duì)照組，再根據(jù)28 d的生存結(jié)局分為存活組和死亡組。病人均按照2012年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國(guó)際指南給予規(guī)范治療，包括液體復(fù)蘇，血管活性藥物應(yīng)用，抗菌藥物治療策略以及其他臟器支持治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用鼻飼β1受體阻滯劑重酒石酸美托洛爾片12.5 mg，每日兩次。收集所有病人的一般資料，包括性別、年齡、感染部位、合并基礎(chǔ)疾病情況等，記錄入院24 h內(nèi)急性生理和慢性健康評(píng)分(APACHEⅡ評(píng)分)和治療72 h后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化、血清降鈣素原(PCT)、肌鈣蛋白I(CTnI)、血乳酸(Lac)水平，并觀察病人的轉(zhuǎn)歸情況。

2 結(jié)果

2.1一般資料的比較治療組和對(duì)照組性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分及合并基礎(chǔ)疾病等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組住ICU時(shí)間縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2心肌標(biāo)志物和循環(huán)指標(biāo)的比較72 h后治療組心室率(HR)和CTnI水平低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組病人心指數(shù)(CI)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、血管活性藥物去甲腎上腺素(NE)的用量、72 h液體平衡量以及Lac水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3不同預(yù)后組一般資料的比較死亡組APACHEⅡ評(píng)分、CTnI、Lac高于存活組(P<0.05)；死亡組β1受體阻滯劑使用率低于存活組(P<0.05)；兩組性別、年齡、PCT、PLT、MAP、PaO2(動(dòng)脈血氧分壓)和基礎(chǔ)疾病等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.4膿毒癥病人預(yù)后影響因素的ROC及l(fā)ogistic回歸分析ROC分析知:APACHEⅡ評(píng)分最佳預(yù)測(cè)值為19.5分，曲線下面積0.92，靈敏度和特異度分別為0.91、0.84。以CTnI水平作預(yù)測(cè)病人預(yù)后的ROC曲線，CTnI水平最佳預(yù)測(cè)值為1.21 μg/L，曲線下面積0.79，靈敏度和特異度分別為0.84、0.77。以APACHEⅡ評(píng)分19.5分、CTnI水平1.21 μg/L作為分界點(diǎn)，logistic回歸顯示APACHEⅡ評(píng)分>19.5分、CTnI>1.21 μg/L是早期膿毒性休克病人死亡的危險(xiǎn)因素，而β1受體阻滯劑是病人預(yù)后的保護(hù)性因素(P<0.05)，見(jiàn)圖1、圖2、表4。

表1 膿毒性休克54例一般資料兩組比較

注：①肺部②腹腔③血流④軟組織⑤其它；“—”表示采用Fisher確切概率法

表2 膿毒性休克54例心肌標(biāo)志物和循環(huán)指標(biāo)的分組比較

注：HR為心室率，CI為心指數(shù)，MAP為平均動(dòng)脈壓，NE為去甲腎上腺素，Lac為動(dòng)脈血乳酸；1 mmHg=0.133 kPa

表3 膿毒性休克不同預(yù)后組一般資料的比較

注：PCT為血清降鈣素原，CTnI為肌鈣蛋白I，Lac為血乳酸，MAP為平均動(dòng)脈壓，PaO2為動(dòng)脈血氧分壓

圖1 APACHEⅡ評(píng)分預(yù)測(cè)膿毒性休克病人預(yù)后的ROC曲線圖2 CTnI預(yù)測(cè)膿毒性休克病人預(yù)后的ROC曲線

3 討論

膿毒性休克內(nèi)源性交感系統(tǒng)過(guò)度激活，造成交感風(fēng)暴，β1腎上腺素增多可促進(jìn)心肌收縮力和心率增加，從而增加心肌氧耗，導(dǎo)致心肌能量供需失衡，另外持續(xù)的β1腎上腺素增多亦可刺激白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子等炎性因子分泌增加，進(jìn)一步加重心肌損傷[4]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑可以改善膿毒癥病人的心血管功能、免疫功能和凝血功能[5]，但其負(fù)性肌力作用又使得應(yīng)用受到限制。

越來(lái)越多的研究已證實(shí)β1受體阻滯劑在早期膿毒性休克病人中使用的安全性[5]，目前的研究數(shù)據(jù)支持它的使用主要針對(duì)于經(jīng)過(guò)液體復(fù)蘇和小劑量血管活性藥物可以穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的病人，在使用β1受體阻滯劑后不增加血管活性藥物的劑量[6]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組住ICU時(shí)間縮短，但28 d病死率未下降，與 Galbois等[7]報(bào)道的一致。但最近Fuchs C等[6]研究表明長(zhǎng)期口服β1受體阻滯劑的病人發(fā)生膿毒性休克后繼續(xù)服用該藥可以縮短住院時(shí)間，降低90 d以內(nèi)的病死率。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Irada等[8]研究亦發(fā)現(xiàn)艾司洛爾可以通過(guò)調(diào)節(jié)CAMP和TNFSF10基因表達(dá)，從而抑制膿毒癥誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，提高生存率。研究結(jié)論不一致的可能原因?yàn)榕R床試驗(yàn)混雜因素較多，如病人年齡、合并基礎(chǔ)疾病情況、感染部位、感染的病原體類型等均可能影響試驗(yàn)結(jié)果，另外使用β1受體阻滯劑的類型、劑量以及干預(yù)時(shí)間點(diǎn)的不同也可對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成影響。

表4 早期膿毒性休克病人預(yù)后影響因素的logistic回歸分析

本研究中，鼻飼美托洛爾顯著地降低了早期膿毒性休克病人的HR，而治療組和對(duì)照組病人的液體平衡量、血管活性藥物的使用劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lac是體內(nèi)糖代謝的中間產(chǎn)物，其升高程度及清除率反映膿毒癥病人病情嚴(yán)重程度的變化[9]，兩組間Lac水平亦差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示β1受體阻滯可減少心臟做功、降低心肌耗氧量，且未引起病人血流動(dòng)力學(xué)的惡化，對(duì)病人組織灌注無(wú)影響，有助于糾正組織氧供需的失衡。本研究還檢測(cè)了血CTnI水平，它是心肌細(xì)胞受損甚至壞死時(shí)血漿診斷標(biāo)志物，與膿毒癥休克病人的預(yù)后密切相關(guān)[10]。王春源等[11]研究發(fā)現(xiàn)急診膿毒性休克以及老年嚴(yán)重膿毒癥病人CTnI水平愈高提示病人預(yù)后愈差。本研究中死亡組CTnI水平顯著高于存活組，治療組CTnI低于對(duì)照組。近期的meta分析亦顯示，β1受體阻滯可以降低膿毒性休克病人的心率、CTnI水平，但對(duì)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)影響不大[12]，基本支持本研究以上的結(jié)論。

本研究還對(duì)早期膿毒性休克病人預(yù)后影響因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，顯示APACHEⅡ評(píng)分>19.5分、CTnI>1.21 μg/L是影響病人預(yù)后的危險(xiǎn)因素，而使用β1受體阻滯劑可以改善此類病人預(yù)后。推測(cè)β1受體阻滯劑改善心功能和預(yù)后的可能機(jī)制有以下幾點(diǎn)：一方面β1受體阻滯劑上調(diào)了心肌 β1受體含量，改變?chǔ)履I上腺素能受體各亞型的比例，減輕心肌線粒體的損傷，改善心肌的能量代謝，提高心功能[13]；另一方面阻斷β1受體將通過(guò)下調(diào)細(xì)胞因子的表達(dá)下調(diào)炎癥反應(yīng)[14]；此外，膿毒性休克病人感染誘發(fā)的高腎上腺素狀態(tài)導(dǎo)致機(jī)體的代謝由平衡向分解代謝的方向移動(dòng)，如高血糖、高乳酸血癥及蛋白分解增加，而β1受體阻滯劑在一定程度上可減少底物耗竭[5]，這可能為我們后續(xù)進(jìn)一步研究指明方向。

綜上所述，本研究結(jié)果表明β1受體阻滯劑組總體上可以改善早期膿毒性休克病人的心肌損傷，縮短住ICU時(shí)間，但由于本研究樣本量較小，為回顧性研究，具有局限性，且對(duì)于使用的時(shí)機(jī)、劑量、心率控制范圍和對(duì)病人的長(zhǎng)期預(yù)后仍需更大規(guī)模的前瞻性臨床研究。