兒童腫瘤患者治療及長(zhǎng)期生存質(zhì)量的研究進(jìn)展

溫賢浩，郭玉霞，管賢敏，于 潔

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科，重慶 400014

腫瘤是兒童時(shí)期嚴(yán)重威脅兒童生命健康的重要疾病之一，但隨著兒童腫瘤治療手段的不斷完善及發(fā)展，兒童腫瘤患者的長(zhǎng)期生存率在不斷提高，長(zhǎng)期生存者的數(shù)量也在不斷增加。與此同時(shí)，腫瘤治療相關(guān)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥及不良影響越來(lái)越受到關(guān)注，長(zhǎng)期生存者的生存質(zhì)量也逐漸成為不容忽視的問(wèn)題。本文將從腫瘤治療對(duì)長(zhǎng)期生存者的不良影響、長(zhǎng)期生存者生存質(zhì)量的管理進(jìn)行綜述。

研究顯示，腫瘤的5年生存率在大幅度提高，目前，80%的兒童及青少年腫瘤患者都能獲得5年以上的生存；目前在美國(guó)約每750人中就有1人是兒童或青少年腫瘤的幸存者，這些幸存者是高危人群，曾接受過(guò)腫瘤的治療，可能會(huì)對(duì)今后的健康及生活質(zhì)量造成影響[1-2]。

1 腫瘤治療對(duì)長(zhǎng)期生存者的不良影響

腫瘤的治療主要包括放射性治療、化學(xué)藥物治療、手術(shù)治療、造血干細(xì)胞移植、生物治療等，根據(jù)不同腫瘤選擇不同的治療方法或聯(lián)合治療。腫瘤治療對(duì)生存者的影響是多方面的，除了對(duì)身體機(jī)能的影響，還有對(duì)心理及社會(huì)的影響[3]。

1.1 腫瘤治療對(duì)身體機(jī)能的影響

1.1.1 放射性治療 放療是很多兒童腫瘤的重要治療方法之一。隨著越來(lái)越多的幸存者和隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，發(fā)生長(zhǎng)期不利的后期影響的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。影響輻射相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的因素包括輻射源、累積及相對(duì)劑量、體積和形態(tài)、患者年齡，以及輻射照射時(shí)的年齡[4]。放射相關(guān)的影響涉及到身體的各個(gè)系統(tǒng)，包括心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、胃腸道、生殖系統(tǒng)等。

心血管系統(tǒng)，可能導(dǎo)致心肌病、頸動(dòng)脈和鎖骨下動(dòng)脈疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、心律失常和傳導(dǎo)障礙、心臟瓣膜畸形、心包纖維化、心包炎[5-6]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一方面可出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知功能缺陷，包括學(xué)習(xí)能力缺陷，情商、記憶能力，視覺(jué)及運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)性降低等，另一方面可導(dǎo)致腦血管疾病，包括中風(fēng)和閉塞，煙霧病等[7-8]。內(nèi)分泌系統(tǒng)，包括垂體功能障礙，生長(zhǎng)激素、促甲狀腺激素分泌不足，代謝綜合征，糖尿病等[9]。胃腸道，可出現(xiàn)食道狹窄、慢性腸炎、腸梗阻等[10]。對(duì)于生殖系統(tǒng)而言，女性可能導(dǎo)致子宮血管供血不足，從而導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn)、新生兒死亡、低出生體質(zhì)量?jī)?、早產(chǎn)等，還可能因?yàn)槁殉补δ苷系K導(dǎo)致青春期延遲或缺失，過(guò)早絕經(jīng)和不育[11]。男性可導(dǎo)致睪丸間質(zhì)細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致青春期延遲或缺失、雄激素缺乏，生殖細(xì)胞衰竭，少精癥、無(wú)精癥和不育[12]。放射性治療還有繼發(fā)二次腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，包括皮膚（主要是基底細(xì)胞癌）、乳腺、甲狀腺、骨和腦、結(jié)直腸、腎臟、肺等部位的二次腫瘤[13-14]。

1.1.2 化學(xué)藥物治療 化療藥物在腫瘤的治療中起到非常關(guān)鍵的作用，也成功及廣泛地運(yùn)用于兒童腫瘤的治療，如烷化劑、蒽環(huán)類抗生素、抗代謝藥物、糖皮質(zhì)激素、表鬼臼毒素、長(zhǎng)春堿類，但是這些化療藥物均對(duì)機(jī)體存在潛在的遠(yuǎn)期不良影響。

烷化劑可繼發(fā)脊髓發(fā)育不良和急性髓系白血病、性腺功能障礙和不孕、肺纖維化、尿路異常、腎功能不全、耳毒性、血脂異常等[15-16]，蒽環(huán)類抗生素可導(dǎo)致左心功能障礙、心肌病、心律失常[6]，抗代謝藥物可引起神經(jīng)認(rèn)知功能損害、白質(zhì)腦病、肝功能障礙、腎毒性、骨密度降低[8, 17]，糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致骨密度降低、骨壞死、白內(nèi)障[18]，表鬼臼毒素可能繼發(fā)急性髓細(xì)胞白血病[15]，長(zhǎng)春堿類可引起外周感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變[19]。這些化療藥物的遠(yuǎn)期并發(fā)癥與藥物的累積劑量、患者的性別、年齡等因素有關(guān)，除去這些因素外，也可能存在個(gè)體差異，可能存在一定的遺傳傾向[20]。

1.1.3 手術(shù)治療 手術(shù)也是兒童腫瘤診斷及治療的方法之一，同時(shí)也會(huì)影響會(huì)長(zhǎng)期生存者的生存質(zhì)量。如截肢和肢體保存情況，可以直接影響身體功能；眼球摘除，從而影響顱面發(fā)展；卵巢或睪丸切除術(shù)，從而影響生育功能[11]；神經(jīng)外科手術(shù)可能導(dǎo)致神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌或機(jī)體感覺(jué)缺陷和癲癇發(fā)作等[21]；其他如手術(shù)的疤痕和缺陷也會(huì)影響生活質(zhì)量[22]。

1.1.4 造血干細(xì)胞移植治療 造血干細(xì)胞移植治療也是治療兒童腫瘤的重要手段之一。如急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤常規(guī)化療無(wú)效者，急性髓細(xì)胞白血病、極高危的急性淋巴細(xì)胞白血病或復(fù)發(fā)白血病、淋巴瘤，造血干細(xì)胞移植又為患者帶來(lái)新的希望。但是造血干細(xì)胞移植在治療疾病的同時(shí)，也有相當(dāng)?shù)母弊饔眉斑h(yuǎn)期并發(fā)癥，也會(huì)對(duì)長(zhǎng)期存活者造成不同程度的不良影響。

研究發(fā)現(xiàn)接受造血干細(xì)胞移植治療的腫瘤生存者與非腫瘤的健康同胞及接受常規(guī)治療的腫瘤患者相比[23]，發(fā)生嚴(yán)重或危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，且可能累積各個(gè)系統(tǒng)器官，其中風(fēng)險(xiǎn)最高的是繼發(fā)二次腫瘤，然后是內(nèi)分泌疾病及肌肉骨骼損傷。造血干細(xì)胞移植治療后的幸存者心血管疾病?發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高，比如心肌梗塞、心力衰竭和中風(fēng)，其風(fēng)險(xiǎn)可能是正常人群的4倍[24]。心肌梗塞發(fā)生的中位年齡為53歲（36～66歲），遠(yuǎn)早于正常人群的67歲[25]。在一項(xiàng)關(guān)于異基因造血干細(xì)胞移植后2年以上存活者的研究中，91%的患者有一種或兩種健康問(wèn)題，健康問(wèn)題分別為慢性GVHD（70%）、呼吸系統(tǒng)疾?。?6%）、眼部疾?。?0%）、骨骼（33%）、腎臟（26%）、惡性腫瘤（14%為皮膚、3%為實(shí)體器官）[26]。

1.2 腫瘤治療對(duì)長(zhǎng)期生存者心理及社會(huì)能力的影響

腫瘤長(zhǎng)期生存者，特別是腦腫瘤患者及長(zhǎng)期生存者，較同齡對(duì)照者有更高的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)情緒問(wèn)題。所以，當(dāng)規(guī)劃腫瘤患者長(zhǎng)期隨訪計(jì)劃時(shí)，尤其是有腦腫瘤的幸存者，應(yīng)特別考慮他們的社會(huì)心理問(wèn)題[27]。研究結(jié)果表明，腫瘤長(zhǎng)期幸存者與配偶及健康對(duì)照組比較，焦慮是最常見(jiàn)的問(wèn)題，而并不是抑郁[28]。腫瘤患者在接受治療前、治療中、治療后及長(zhǎng)期生存中均存在睡眠問(wèn)題，這與腫瘤患者接受治療及治療之后存在的抑郁狀態(tài)、記憶問(wèn)題、焦慮因素有關(guān)[29]。

一項(xiàng)關(guān)于腫瘤生存者與其同胞的收入比較研究，發(fā)現(xiàn)生存者的月收入低于其同胞。白血病、淋巴瘤、中樞腫瘤、骨腫瘤生存者的收入也低于同胞[30]。開(kāi)始或重返校園是對(duì)腫瘤生存者在學(xué)業(yè)及社會(huì)適應(yīng)能力的挑戰(zhàn)之一，其中最困難的一個(gè)方面就是如何融入同齡人中[31]。

2 兒童腫瘤長(zhǎng)期生存者生存質(zhì)量的管理

腫瘤長(zhǎng)期生存者因?yàn)榍捌谥委熂凹膊”旧淼年P(guān)系等，無(wú)論是身體，還是心理、社會(huì)等方面都受到了不同程度的影響，而且不良影響可能還會(huì)隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸顯露。這就需要有適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，不斷提高生存者的生活質(zhì)量。

2.1 制定個(gè)體化的全方面的隨訪及干預(yù)計(jì)劃

相同的腫瘤治療方法在不同的患者可能有不同的反應(yīng)，不同的治療方法可能會(huì)有相似的不良反應(yīng)發(fā)生，且不良反應(yīng)可能涉及多系統(tǒng)多方面，所以應(yīng)根據(jù)患者的具體情況制定個(gè)體化的全方面的隨訪及干預(yù)計(jì)劃。

腫瘤治療藥物對(duì)心臟的毒副作用，除了蒽環(huán)類抗生素，一些分子靶向治療的藥物如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體和酪氨酸激酶抑制劑，也可能與急性高血壓、心肌病有關(guān)，可導(dǎo)致缺血性心臟事件及心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加。要重視藥物所致的心臟毒性，從血液學(xué)指標(biāo)及影像學(xué)指標(biāo)進(jìn)行管理，同時(shí)可以預(yù)防性使用右丙亞胺，對(duì)心臟功能不全者應(yīng)該及早進(jìn)行治療[32]。兒童腫瘤生存者有發(fā)生代謝綜合征可能，如高密度脂蛋白下降、甘油三酯升高、空腹血糖升高、血壓升高、腹圍增大，需要進(jìn)行定期隨訪，并定期篩查心血管相關(guān)疾病[33]。對(duì)生育功能及預(yù)后的評(píng)估應(yīng)該在診斷后及早進(jìn)行，雖然對(duì)生育能力的評(píng)估是很困難的，但是可以結(jié)合臨床醫(yī)生、患者及家長(zhǎng)的生育知識(shí)的問(wèn)卷調(diào)查等多方面進(jìn)行，在治療開(kāi)始前充分告知家長(zhǎng)及患者，并在有條件的情況下在治療前進(jìn)行生育功能的保留[34]。如絕大多數(shù)男性選擇精子庫(kù)儲(chǔ)存精子，而女性則選擇卵子保存、胚胎保存或其他方法[35]。

患者的營(yíng)養(yǎng)狀況與腫瘤的恢復(fù)情況也是密切相關(guān)的，研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期兒童癌癥幸存者對(duì)2010版膳食指南的依從性差。應(yīng)根據(jù)患者的具體情況制定膳食計(jì)劃，為癌癥治療需要營(yíng)養(yǎng)來(lái)提高飲食質(zhì)量，從而提高腫瘤的治愈率，降低死亡率[36]。適當(dāng)?shù)捏w育活動(dòng)或鍛煉可以對(duì)癌癥存活者生理及心理起到積極的作用，但是，需要充分評(píng)估癌癥本身的禁忌、傷害的風(fēng)險(xiǎn)、安全性以及傷害的防范等，也要注意體育活動(dòng)的類型及活動(dòng)量的掌握[37]。因?yàn)槟[瘤本身及腫瘤治療的因素，腫瘤患者可能存在不同程度的心理問(wèn)題，對(duì)于腫瘤存活者進(jìn)行積極的心理治療，可明顯減低其痛苦，減少疾病帶來(lái)的情緒困擾，減少疾病后壓力，促進(jìn)恢復(fù)[38]。

2.2 診斷與治療需要多方面的綜合管理

腫瘤的診斷治療需要多學(xué)科的參與，治療后的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)也是涉及身體的各個(gè)系統(tǒng)，還有對(duì)心理、社會(huì)的影響，故在長(zhǎng)期的隨訪管理中需要綜合各方面因素進(jìn)行考慮。

阿片類藥物在緩解腫瘤生存者的慢性疼痛中有作用，但是可以帶來(lái)內(nèi)分泌疾病、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)或心肺的副作用，所以需要有專門針對(duì)長(zhǎng)期癌癥幸存者慢性疼痛的治療小組，從綜合的角度進(jìn)行分析、權(quán)衡利弊，合理用藥[39]。造血干細(xì)胞移植治療后幸存者的隨訪及管理需要一個(gè)多學(xué)科參與的模式，需整合移植的專業(yè)知識(shí)和資源，并借鑒腫瘤學(xué)家、初級(jí)保健醫(yī)生和其他與健康相關(guān)的工作者。而非移植醫(yī)療保健提供者將有更大的與生存質(zhì)量相關(guān)的管理[40]。

對(duì)腫瘤長(zhǎng)期生存者而言，除了對(duì)身體器官的功能需要密切關(guān)注及隨訪外，還有社會(huì)心理及教育等問(wèn)題也需解決，所以家庭醫(yī)生及非腫瘤的?？漆t(yī)生也應(yīng)該參與到腫瘤患者的健康隨訪中來(lái)[41]。目前在國(guó)外，建立了不少長(zhǎng)期生存者管理的組織及研究機(jī)構(gòu)，這些研究機(jī)構(gòu)及群體的目的就是要為兒童腫瘤生存者提供更好的照顧，獲得更好的長(zhǎng)期健康的生活，以便讓他們能夠和同齡人一樣，充分發(fā)揮他們的潛能、享受同樣的生活質(zhì)量及平等的機(jī)會(huì)[42]。

3 結(jié)論

雖然兒童腫瘤的治療效果在不斷得到改善，越來(lái)越多的兒童腫瘤患者可以獲得長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì)，但腫瘤的治療仍然是一個(gè)漫長(zhǎng)的、需要不斷完善的過(guò)程，腫瘤治療所帶來(lái)的不良影響往往是不可避免的，但必須重視這些不良影響，從各方面綜合考慮，多學(xué)科參與，權(quán)衡利弊，在保證治療效果的同時(shí)盡可能降低對(duì)生存者身體、心理及社會(huì)的不良影響，提高生存質(zhì)量。