立體定向體部放射治療對早期胰腺癌患者生存期的影響

耿楊楊 劉妮龍 朱曉斐 湯寅 趙憲芝 張火俊

海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院放療科，上海 200433

外科手術雖然被認為是胰腺癌唯一根治性的治療方式，但超過80%的患者初診時已為晚期不可切除。放射治療因其可降低局部復發(fā)率以及具有潛在的根治作用而被用于胰腺癌的治療。立體定向體部放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)相較于常規(guī)放療具有治療精確度高、靶區(qū)外劑量跌落快、療程短的優(yōu)勢，在大幅度提高腫瘤照射劑量的同時，又可以盡可能降低周圍正常組織受照劑量[1]。本研究旨在探討SBRT治療早期可切除胰腺癌的療效與安全性。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2012年1月至2016年12月間上海長海醫(yī)院行SBRT治療的103例早期胰腺癌患者的臨床資料，其中男性65例，女性38例，年齡32～88歲，中位年齡67歲。TNM分期為T1-2N0M0。入組標準：(1)經病理學活檢及影像學檢查結果證實為早期胰腺癌；(2)因基礎疾病、一般情況較差、患者或家屬拒絕手術等首選放化療者；(3)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評分≤2分；(4)白細胞計數≥3.5×109/L，中性粒細胞計數≥1.5×109/L ，血紅蛋白≥100 g/L，血小板計數≥100×109/L ，且肝腎功能指標在正常范圍內。排除標準：(1)既往有上腹部放射治療病史者；(2)合并其他腫瘤包括壺腹癌、膽管癌、十二指腸腫瘤等；(3)存在放化療禁忌證；(4)同時進行其他治療。

103例患者中接受聯(lián)合放化療者68例，單獨放療者35例。記錄患者的體重變化、腫瘤部位、腫瘤臨床分期、腫瘤最大徑、Charlson年齡并發(fā)癥指數(Charlson age-comorbidity index，CACI)[2]、全身炎癥反應指數(systemic inflammation response index，SIRI)[3]、營養(yǎng)預后指數(prognostic nutritional index，PNI)[4-5]、SBRT前后CA19-9水平(治療前CA19-9≥74 U/ml且治療后下降程度≥50%為高水平應答組，治療前CA19-9≥74 U/ml但治療后下降程度<50%為高水平無應答組，治療前CA19-9<74 U/ml為低水平應答組)[6-7]、中位等效生物劑量(biological effective dose，BED10)。

二、治療方法

放射治療采用G4射波刀立體定向放射治療系統(tǒng)。 大體腫瘤體積(gross tumor volume,GTV)包含病灶周圍可能存在的亞臨床病灶，計劃治療體積(planning tumor volume，PTV)為GTV外放2～5 mm，但若腫瘤緊鄰胃腸道，即間隙<3 mm時，GTV可不進行外放。至少90% PTV需被處方劑量線包繞。治療參數：中位處方劑量37(24.4～46.8 )Gy，中位單次處方劑量7.2(3.7～9.2 )Gy，中位照射次數5(4～8)次，BED1061.9(39.3～88.3)Gy。

化學藥物治療采用以吉西他濱為基礎，聯(lián)合藥物包括奧莎利鉑、替吉奧(S-1)或S-1及尼妥珠單抗。

三、隨訪與評價

治療后每3個月隨訪1次，復查上腹部增強CT、MR或PET-CT來評估腫瘤的治療反應。總生存期定義為患者開始接受放療至死亡或隨訪截止時間。無疾病進展生存期(progression free survival，PFS)定義為患者開始接受放療至第一次出現復發(fā)或任何原因引起死亡的時間。急性放療不良反應根據腫瘤放射治療組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)急性放射病評分標準進行評估，晚期放療不良反應根據RTOG和歐洲癌癥治療研究組織(European Organization for Research on the Treatment of Cancer，EORTC)制定的晚期放射反應評分標準。

四、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析。利用Kaplan-Meier法計算總生存期和PFS，以M(95%CI)表示，計數資料采用Chi-square檢驗或Fisher準切概率法。單因素生存分析由log-rank檢驗完成，將單因素生存分析中有統(tǒng)計學意義的指標進行多因素Cox回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、影響患者總生存期及PFS的單因素及多因素分析

截止隨訪日期，103例患者中32例(31.1%)生存，71例(68.9%)死亡。103例患者的中位生存期為17.7(16.1～19.3)個月，中位PFS為13.0(10.7～15.3)個月，1年和2年生存率分別為86.3%和24.6%。單因素分析結果顯示，聯(lián)合化療、BED10及治療后CA19-9下降程度是影響患者總生存期的獨立危險因素(表1)。多因素回歸分析結果顯示，聯(lián)合化療、BED10≥60 Gy及治療后CA19-9下降>50%的患者有生存獲益(表2)。

97例(94.2%)患者最終出現疾病進展，僅6例(5.8%)患者在末次隨訪時未發(fā)生復發(fā)或轉移。1年和2年PFS生存率分別為54.5%和6.3%。單因素分析結果顯示，聯(lián)合化療、BED10≥60 Gy及放療后CA19-9下降>50%是影響PFS的獨立危險因素(表1)。多因素回歸分析結果提示，聯(lián)合化療、BED10≥60 Gy及治療后CA19-9下降>50%與較長的PFS明顯相關(表2)。

表1 影響早期胰腺癌患者總生存期及PFS的單因素分析

表2 影響早期胰腺癌患者總生存期及PFS的多因素分析

二、放療不良反應

除1例患者在接受BED10為39.284 Gy放療時出現不能忍受的腹痛而終止放療，其余患者均完成治療計劃。16例患者出現1～2級腹痛，無3級以上急性反應及晚期放療不良反應發(fā)生。

討 論

目前對于早期可切除但臨床無法接受手術治療的胰腺癌患者尚無統(tǒng)一的治療規(guī)范，放療聯(lián)合化療可能是這些患者首選的治療方法。SBRT較常規(guī)放療具有定位更精準、病灶局部劑量更高、對周圍臟器輻射損傷更小等優(yōu)勢，被越來越多地運用于胰腺癌的治療中[8]。

目前SBRT治療胰腺癌的報道大多針對局部晚期或晚期胰腺癌，對于SBRT治療早期胰腺癌的效果及安全性的研究較少。許多前瞻性研究對手術聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療早期胰腺癌的療效進行了比較分析。單純手術治療患者中位總生存期為11～20.2個月，輔助治療組中位生存期為12.5～29.8個月，新輔助治療組為9.9～19.4個月。單純手術患者的中位PFS為5～10.2個月，新輔助或輔助治療組中位PFS為8.6～15.2個月[9-13]。術前新輔助質子放療聯(lián)合卡培他濱化療的早期胰腺癌患者，術后中位生存期和PFS分別為17個月和10個月[14]。本研究結果顯示，103例T1-2N0M0期SBRT治療患者中位生存期和PFS分別為17.7個月和13.0個月，聯(lián)合化療組分別為22.4個月和15.9個月。將手術聯(lián)合或不聯(lián)合化療與本研究結果進行比較，可以發(fā)現SBRT聯(lián)合化療治療早期胰腺癌的療效可能不劣于手術聯(lián)合化療的效果。因此對于無法接受手術或者拒絕手術治療的患者，SBRT可以控制局部病灶，延緩疾病進展并改善生存質量，使患者獲得生存受益。

本研究發(fā)現接受BED10≥60 Gy的患者明顯具有更長的生存期和PFS，Krishnan等[15]也曾報道接受BED10>70 Gy的患者具有較優(yōu)的生存期。本課題組之前在局部晚期且高齡的患者群體中未發(fā)現相似趨勢[16]，可能的原因是大部分局部晚期高齡患者的放療的目的為姑息或高姑息性放療，所以放療劑量低于本研究中的劑量。因此，較高的放療劑量可能是SBRT聯(lián)合化療的療效不劣于手術聯(lián)合化療療效的原因。

CA19-9是目前最多應用于胰腺癌診斷與治療后隨訪的腫瘤標記物。先前研究結果發(fā)現術前CA19-9<37 U/ml患者的術后中位生存期(32～36個月)長于>37 U/ml的患者(12～15個月)[17]。同樣有相似結果提示CA19-9<200 U/ml的胰腺癌患者接受術前新輔助治療的效果更顯著[10]。此外，有研究發(fā)現CA19-9水平還可以預測患者治療后的復發(fā)情況，即輔助治療后CA19-9仍升高的患者PFS明顯短于輔助治療后CA19-9水平正常者(10.4個月和29.6個月)[18]。本研究結果顯示，SBRT治療后CA19-9下降明顯與較優(yōu)的生存期和PFS相關，而治療前CA19-9水平對預后無明顯預測作用。因此，CA19-9變化水平對預測放療患者的預后可能更具有臨床意義。

CACI常用來預測患者術后死亡率，被廣泛應用于肝癌、肺癌及胃腸道腫瘤等。Asano等[19]報道將CACI用于預測胰腺癌患者術后的預后情況，研究表明CACI<4分的患者生存期明顯長于CACI≥4分的患者。SIRI與PNI也可能與胰腺癌患者的預后相關[3-5]。本研究結果表明，單因素生存分析均未發(fā)現上述差異，上述指標是否可以評估放療患者的預后，還有待于進一步研究證實。

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