右美托咪定對(duì)胸腹腔鏡食管癌根治術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙及炎性因子的影響

申帥輝，毛連經(jīng)，伊 博，陳 鳴，王 玲

術(shù)后認(rèn)知功能障礙 （postoperative cognitive dysfunction，POCD）是一種輕度的認(rèn)知功能紊亂，是指術(shù)前無認(rèn)知障礙的患者在麻醉手術(shù)后出現(xiàn)精神活動(dòng)、人格、社交活動(dòng)及認(rèn)知能力的改變［1］。其發(fā)生機(jī)制目前尚未明確，有研究［2］表明圍術(shù)期炎性因子的變化可能參與POCD的發(fā)生。右美托咪定是一種高效、高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)藥，可以產(chǎn)生劑量依賴性的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠和遺忘作用，并能夠抗焦慮和抗應(yīng)激，具有神經(jīng)系統(tǒng)、腦、心肌、腎、肝及肺的保護(hù)作用，可通過直接或間接影響免疫細(xì)胞，進(jìn)而調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用［3］。筆者通過觀察胸腹腔鏡食管癌根治術(shù)患者使用右美托咪定術(shù)后精神狀態(tài)評(píng)分及外周血炎性因子的變化，評(píng)價(jià)其臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月—2015年12月?lián)衿谠谌砺樽硐滦行馗骨荤R下食管癌根治術(shù)患者72例為研究對(duì)象；其中男46例，女26例；年齡54～75 歲，平均（63.2±6.8）歲。 根據(jù)美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiology，ASA）分級(jí)：Ⅰ級(jí)28例，Ⅱ級(jí)44例；體質(zhì)量53～75 kg，平均（62.6±6.5） kg；術(shù)前無肝、腎、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)損害，心、肺大致正常，近期無放療、化療史，無抗生素、激素、免疫抑制劑、非甾體類藥物治療史。利用隨機(jī)數(shù)字表法分為右美托咪定組（D）和對(duì)照組（S），各36例。該研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2方法患者常規(guī)術(shù)前禁食、禁水8 h，入室后使用加溫毯保溫，連接監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)脈搏血氧飽和度、心電圖、呼吸頻率、平均動(dòng)脈壓、體溫。在局部麻醉下行右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置管術(shù)及左側(cè)橈動(dòng)脈穿刺置管術(shù)。靜脈依次注入咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼0.5 g/kg、順苯磺酸阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg、依托咪酯0.15～0.3 mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。麻醉維持采用恒速泵入丙泊酚 4～8 μg/kg·h，瑞芬太尼 0.1～0.15 μg/kg·min，順苯磺酸阿曲庫(kù)銨 0.1～0.15 mg/kg·h，持續(xù)吸入七氟醚1%。D組在麻醉誘導(dǎo)前20 min給予靜脈泵注右美托咪定1 μg/kg負(fù)荷量，10 min泵注完畢，并以 0.4 μg/kg·h持續(xù)至手術(shù)結(jié)束前 20 min；S組給予同等劑量生理鹽水。

1.3 觀察指標(biāo) 分別記錄術(shù)前1 d（T0）和術(shù)后12 h（T1）、1 d（T2）、3 d（T3）、7 d（T4）的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分（評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：滿分 30分，24~27分為輕度POCD，19~23分為中度POCD，0~18分為重度POCD［4］），統(tǒng)計(jì)術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生例數(shù)；在上述同時(shí)間點(diǎn)采集外周靜脈血血清測(cè)定炎性因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素質(zhì)-1（IL-1）β、酸性鈣結(jié)合蛋白（S-100β 蛋白）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用配對(duì) t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 對(duì)照組男22例，女14 例；年齡 54～70 歲，平均（63.1±5.9）歲；體質(zhì)量53～73 kg， 平均 （60.9±6.1） kg；ASA 分級(jí)： Ⅰ級(jí) 15例，Ⅱ級(jí)21例。右美托咪定組男24例，女12例；年齡 47～75 歲，平均（62.2±5.5）歲；體質(zhì)量 54～75 kg，平均（58.2±5.8）kg；ASA 分級(jí)；Ⅰ級(jí) 13 例，Ⅱ級(jí) 23例。2組患者的年齡、性別、體質(zhì)量、ASA分級(jí)等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、 尿量分別為 （250.6±25.4） min、（210.5±20.6）ml、（572.5±22.9）ml，觀察組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、 尿量分別為 （255.4±21.9） min、（213.5±18.8）ml、（568.6±24.7） ml，2 組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分及POCD發(fā)生率比較結(jié)果見表1。

2.3 兩組患者各時(shí)間點(diǎn) IL-1β、IL-6、S-100β蛋白、TNF-α水平比較 結(jié)果見表2。

表1 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分及POCD發(fā)生率（±s，n=36）

表1 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分及POCD發(fā)生率（±s，n=36）

注：與 T0 相比，＊P<0.05；與 S 組相比，#P<0.05。

組別 MMSE評(píng)分 發(fā)生率（%）D組T0 28.3±3.7 T1 23.7±3.2＊#T2 24.6±2.6＊#T3 26.4±3.6＊#T4 28.1±3.5 S組T0 27.9±3.5 8.3#T1 19.8±3.9＊T2 21.9±2.5＊T3 23.9±2.7＊T4 28.2±3.8 25.0

表2 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)IL-1β、IL-6、S-100β 蛋白、TNF-α 水平比較（pg/ml，±s，n=36）

表2 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)IL-1β、IL-6、S-100β 蛋白、TNF-α 水平比較（pg/ml，±s，n=36）

注：與 T0 相比，＊P<0.05；與 S 組相比，#P<0.05。

TNF-α（pg/ml）D組T0 187.8±75.9 9.3±1.5 220.5±79.8 8.9±1.7 T1 658.7±167.4＊# 36.8±4.2＊# 880.3±187.5＊# 38.6±3.2＊#T2 456.3±155.7＊# 29.3±3.1＊# 658.7±145.6＊# 29.9±2.7＊#T3 369.3±109.8＊# 19.3±2.8＊# 389.3±120.6＊# 19.4±2.1＊#T4 199.1±85.5 10.5±1.9 243.8±80.9 10.1±1.3 S組T0 194.2±83.6 8.4±2.1 215.2±67.9 9.1±2.1 T1 876.8±195.8＊ 53.5±5.3＊ 1200.5±225.7＊ 61.3±4.4＊T2 600.5±168.5＊ 43.6±3.8＊ 907.6±178.9＊ 49.2±3.3＊T3 460.6±132.6＊ 30.6±3.3＊ 580.9±143.7＊ 32.3±3.2＊T4 179.3±79.7 13.5±2.2 228.5±78.6 13.2±1.8組別 IL-1β（pg/ml）IL-6（pg/ml）S-100β蛋白（pg/ml）

3 討論

隨著老年患者手術(shù)數(shù)量的增加，POCD作為老年人術(shù)后并發(fā)癥得到了更多的關(guān)注，其不僅延長(zhǎng)住院時(shí)間、降低患者術(shù)后的生活質(zhì)量，更為患者家庭造成了繁重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，POCD的發(fā)生機(jī)制尚未明確，但大量臨床研究表明可能與以下因素密切相關(guān)，如高齡、大型手術(shù)創(chuàng)傷、單肺通氣、二氧化碳大量長(zhǎng)時(shí)間吸收、炎癥反應(yīng)、麻醉藥物因素、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、免疫系統(tǒng)損傷、電解質(zhì)紊亂、低體溫等，其中李雅巍等［5］認(rèn)為各種炎癥反應(yīng)均可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害，外周炎癥反應(yīng)可通過多種途徑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，手術(shù)創(chuàng)傷所致的中樞炎癥反應(yīng)可能在術(shù)后認(rèn)知功能并發(fā)癥的發(fā)生中具有重要作用。王景華等［6］也發(fā)表了炎性因子 IL-6、IL-1β、S-100β 蛋白、TNF-α在POCD中發(fā)揮重要作用的觀點(diǎn)。

右美托咪定作為一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)藥，因其在抗應(yīng)激、影響免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)炎性因子、穩(wěn)定循環(huán)、臟器保護(hù)等方面的優(yōu)勢(shì)廣泛應(yīng)用于臨床，尤其在降低POCD方面表現(xiàn)出獨(dú)特的作用，而這可能與其在減輕缺血-再灌注損傷、減輕圍術(shù)期炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)方面的作用相關(guān)。

胸腹腔鏡下食管癌根治術(shù)過程中的單肺通氣、缺血再灌注損傷、手術(shù)刺激均可引起大量炎性因子的釋放， 其中 IL-6、TNF-α、IL-1β、S-100β 蛋白在臟器損傷方面表現(xiàn)尤為明顯。在神經(jīng)系統(tǒng)方面，外周因子可直接引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，炎癥因子過量表達(dá)會(huì)影響海馬功能，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙；其還可以通過影響突觸傳遞干擾神經(jīng)元活動(dòng)而影響認(rèn)知功能或引起神經(jīng)毒性和神經(jīng)元變性，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損［7］。 郭榮等［8］認(rèn)為右美托咪定可能通過抑制兒茶酚胺釋放、減輕興奮性氨基酸的毒性、抑制神經(jīng)元凋亡起到腦保護(hù)作用，這些作用可能大大減少了術(shù)后POCD的發(fā)生。

目前右美托咪定影響患者POCD的方式很多，國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過不同劑量不同時(shí)間輸注復(fù)合丙泊酚七氟醚等麻醉藥、選擇不同類型的手術(shù)、選擇不同的炎性因子、評(píng)估不同時(shí)間段POCD的發(fā)生率等方面探討其治療效果，但其具體發(fā)生機(jī)制尚未明確。該研究從炎癥因子、MMSE評(píng)分及POCD的發(fā)生率方面來評(píng)價(jià)其效果，結(jié)果顯示隨著炎性因子的降低，其MMSE評(píng)分及POCD的發(fā)生率均有好轉(zhuǎn)，也進(jìn)一步證實(shí)了右美托咪定能夠減少POCD的發(fā)生。

綜上所述，右美托咪定能減少胸腹腔鏡食管癌根治術(shù)患者炎性因子的釋放，對(duì)腦損傷更小，可降低術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。但該研究所選臨床樣本偏少，且手術(shù)類型及炎性因子種類較局限，僅為廣大臨床工作者提供參考。