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    間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中技術(shù)發(fā)展與專利態(tài)勢

    2019-03-20 06:10:46孫薇潘浩
    中國知識產(chǎn)權(quán) 2019年3期
    關(guān)鍵詞:充質(zhì)牙髓專利申請

    孫薇 潘浩

    腦卒中俗稱“中風(fēng)”,主要分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中,其中以缺血性腦卒中為多。近年來,干細(xì)胞產(chǎn)品和藥品的移植已經(jīng)可以解決人類一些難治性疾病的治療難題,并為治療腦卒中提供了新的思路和方法。

    目前,用于移植的干細(xì)胞主要有胚胎干細(xì)胞、成體干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。對治療腦卒中而言,成體干細(xì)胞中的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)由于其高度自我增殖、低免疫原性、來源豐富(可來源于骨髓、臍血、臍帶和脂肪組織等)、培養(yǎng)成功率高的優(yōu)勢而獲得了較多的研究與使用,成為繼骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞之后的又一重要干細(xì)胞來源[1,2,3]。本文將重點介紹間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中技術(shù)應(yīng)用發(fā)展與專利發(fā)展態(tài)勢。

    間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中的應(yīng)用發(fā)展概況

    截至2019年2月,中國有臨床試驗登記的間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦部疾病記錄共有7項(表1),細(xì)胞來源涉及骨髓MSC、臍帶MSC兩種,腦部適應(yīng)癥涉及腦卒中有1項(急性缺血性腦卒中)。目前,全球已有13項干細(xì)胞治療藥物/產(chǎn)品上市,其中韓國3項、加拿大1項、意大利1項、美國4項、印度1項、澳洲1項、歐洲2項,細(xì)胞來源涉及間充質(zhì)干細(xì)胞的有7項,適應(yīng)癥并未涉及腦卒中。近日,西比曼生物旗下用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)的異體人源脂肪間充質(zhì)祖細(xì)胞注射液AlloJoin獲得CDE的《藥物臨床試驗批件》(批件號CXSL1800109),這是CDE默示許可的首個干細(xì)胞治療獲批進(jìn)入II期臨床試驗的干細(xì)胞產(chǎn)品。

    從以上信息看,涉及使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中的應(yīng)用產(chǎn)品或藥品仍然很稀缺。

    (一)數(shù)據(jù)采集方法

    本文通過IncoPat專利檢索平臺,檢索時間為2019年2月,經(jīng)人工去噪后,獲得435個專利族,其中有CN專利80件。由于專利從申請到公開存在滯后期,2017年后的大量專利尚未公開,因而文中2017年以后的數(shù)據(jù)僅供參考。

    (二)總體態(tài)勢分析

    為了解MSC用于治療腦卒中技術(shù)的總體發(fā)展?fàn)顩r,本文對近20年來相關(guān)專利的申請趨勢進(jìn)行了分析(圖1)。如圖所示,2000-2003年,相關(guān)專利申請尚處于萌芽期,全球?qū)@暾埩亢驮鲩L速度均較低,同期國內(nèi)申請量更是遠(yuǎn)低于世界水平。自2004年開始,美國的相關(guān)專利布局迅速增多,日本也緊隨其后,自此全球相關(guān)專利申請進(jìn)入平穩(wěn)增長期,總體趨勢上保持著平穩(wěn)較快的增長。值得注意的是,在該增長期內(nèi),中國相關(guān)專利申請的數(shù)量雖然也有所增加,但整體上仍處于較低水平,到2016年才突破10個專利族/年,與世界水平存在較大差距。

    (三)技術(shù)分支分析

    1.MSC來源

    MSC來源廣泛,移植中經(jīng)常使用的有骨髓、脂肪、臍帶、胎盤、牙髓等來源。本文對專利技術(shù)中使用的MSC來源情況進(jìn)行了比較(圖2),結(jié)果顯示:中國與全球在MSC細(xì)胞來源方面的專利布局情況相似,比例由高到低依次是骨髓、脂肪、臍帶血或臍帶組織、胎盤、牙髓。其中骨髓MSC使用最多,占比達(dá)到1/3以上;牙髓MSC應(yīng)用較晚,占比尚不足1/10。

    從全球?qū)@暾垜B(tài)勢上看,骨髓MSC技術(shù)起步最早,從誕生之日起一直保持穩(wěn)步增長。脂肪MSC技術(shù)申請量的年度變化較大,但整體上仍處于上升趨勢;臍帶和胎盤來源的MSC技術(shù)在2013年達(dá)到申請量頂峰后均出現(xiàn)了一定程度的回落,說明這兩種技術(shù)在腦卒中的治療中可能遇到一定瓶頸,發(fā)展后勁不足;牙髓MSC技術(shù)起步較晚,申請數(shù)量還很少,但存在上升趨勢;各技術(shù)分支在中國的專利申請量均較小,未表現(xiàn)出明顯的趨勢性,胎盤和牙髓兩種來源的細(xì)胞在腦卒中的治療應(yīng)用方面尚處于比較空白的狀態(tài)。

    2.MSC的移植途徑

    MSC可通過多種途徑輸注移植,常見的有動、靜脈輸注,腦內(nèi)移植、經(jīng)鼻移植等。移植途徑分析結(jié)果顯示(圖3),MSC的移植以動、靜脈輸注為主,二者占比之和超過了2/3,且動脈途徑略多于靜脈途徑。腦內(nèi)和鼻腔也是較為常見的移植途徑,而腰椎穿刺在腦卒中治療中并非常規(guī)途徑,申請量很少。中國與全球在移植途徑方面的專利布局較為類似。

    從全球?qū)@暾垜B(tài)勢上看,動、靜脈輸注起步最早,其中動脈輸注受到了更多關(guān)注,增長更為迅速,靜脈輸注的增長趨勢則相對緩慢;腦內(nèi)移植途徑的專利申請自2004年開始出現(xiàn),逐年變化較大,且2014年后出現(xiàn)了下降趨勢;鼻腔途徑的專利申請主要集中在2011年后,未顯示出明顯趨勢;腰椎穿刺途徑僅有偶發(fā)的專利申請。國內(nèi)申請中,動脈輸注的優(yōu)勢更加明顯,其他移植途徑未顯示出趨勢性。

    3.MSC的類型(自體、異體)

    自體干細(xì)胞移植因能克服免疫原性和傳染性等問題,因而在臨床中得到了較廣的應(yīng)用,而異體干細(xì)胞移植多用于動物實驗[4]。根據(jù)對細(xì)胞類型的統(tǒng)計分析可知,該領(lǐng)域的專利申請也以使用自體干細(xì)胞為主,全球?qū)@猩婕白泽w干細(xì)胞和異體干細(xì)胞的專利族分別為125個和49個,中國專利中的相應(yīng)數(shù)字為20個和5個,這與產(chǎn)業(yè)實際應(yīng)用情況相符。

    4.治療腦卒中的類型

    腦卒中根據(jù)病變類型可分為兩類,缺血性腦卒中和出血性腦卒中,前者是卒中的主要類型,主要包括腦梗塞和腦缺血,后者在患者中占比較少,主要包括腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血。對MSC治療腦卒中的類型進(jìn)行了分析,該技術(shù)領(lǐng)域的專利申請多針對缺血性腦卒中的治療,全球?qū)@猩婕叭毖阅X卒中和出血性腦卒中的專利族分別為134個和50個,中國專利分別為28個和9個,與此類腦卒中患者數(shù)量占比大的實際情況一致。

    (四)地域分析

    從申請人國別上看,美國是該技術(shù)領(lǐng)域中的主要研發(fā)力量,其專利申請量占全球總數(shù)的42%,超過了排名第2-5位的韓國(16%)、日本(10%)、中國(8%)和以色列(5%)四國的總和。中國申請人平均占比僅8%,反映出我國在MSC治療腦卒中領(lǐng)域的研發(fā)實力較弱,仍有較大的上升空間。

    美國不僅是最主要的技術(shù)來源國,也是最主要的專利布局目標(biāo)國。專利公開數(shù)量排名前十的國家和地區(qū)是:美國(145)、WIPO(74)、日本(52)、韓國(51)、中國(42)、印度(29)、EPO(18)、中國臺灣(8)、德國(4)、澳大利亞(2)。排名僅次于美國的4個重要專利布局目標(biāo)國日、韓、中、印均為亞洲國家,相關(guān)專利亞洲布局?jǐn)?shù)量遠(yuǎn)超歐洲,這與腦卒中在亞洲國家的高發(fā)病率有關(guān),也體現(xiàn)出各大公司對亞洲市場的重視。

    (五)申請人分析

    申請人排名顯示,該領(lǐng)域申請人比較分散,沒有占據(jù)明顯優(yōu)勢地位的巨頭企業(yè)。主要申請人以高校居多,前十名中有六所高校(或高?;饡f明該領(lǐng)域的技術(shù)多處于早期臨床前階段,產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化程度不高。前20名的申請人中,尚未有中國的公司和高校。

    結(jié)論

    目前,MSC治療腦卒中的技術(shù)研究和專利申請量處于提升態(tài)勢,說明該技術(shù)具有較大的發(fā)展空間;同時表現(xiàn)出較為穩(wěn)定的上升趨勢,也說明該技術(shù)領(lǐng)域近十年來還未能出現(xiàn)突破性進(jìn)展,研究難度較大。美國在這一技術(shù)領(lǐng)域占有絕對優(yōu)勢,而我國相比于美、韓等國還存在很大差距。我國是卒中高發(fā)的國家,卒中治療有著巨大的市場前景,研發(fā)能力與市場容量之間的巨大落差應(yīng)當(dāng)引起重視。為此,我國企業(yè)和高校還需進(jìn)一步投入力量,以搶在國外公司之前布局專利、占領(lǐng)市場。專利布局與藥品獲批上市情況較為一致,藥物獲批上市的美、韓等國同樣也是最重要的專利來源國和布局目標(biāo)國,說明這些國家的研發(fā)主體具有從研發(fā)到專利保護(hù)再到注冊上市的一整套成熟體系,能夠很好地利用專利來保護(hù)市場,從而長期保持在這一技術(shù)領(lǐng)域的優(yōu)勢地位。

    從世界范圍內(nèi)看,當(dāng)前該領(lǐng)域的研發(fā)主體以高校為主,產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的程度不高,尚無產(chǎn)品上市,這也體現(xiàn)出該技術(shù)領(lǐng)域的研發(fā)難度巨大,技術(shù)研發(fā)距離大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化仍有相當(dāng)?shù)牟罹?。對此,我國可以借鑒外國的經(jīng)驗與模式,以高校和研究機構(gòu)作為該領(lǐng)域主要研發(fā)力量,企業(yè)則可通過技術(shù)轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化等方式跟進(jìn)。

    在細(xì)胞來源上,骨髓和脂肪目前是最占優(yōu)勢的MSC來源,技術(shù)較為成熟且保持著良好的發(fā)展空間;牙髓MSC起步較晚,在我國尚處比較空白的狀態(tài),但上升趨勢明顯。在移植途徑方面,動脈輸注是發(fā)展勢頭最強的途徑,靜脈輸注緊隨其后,而腦內(nèi)、鼻腔和腰椎穿刺途徑均顯示出一定的頹勢。在MSC類型上,自體細(xì)胞明顯優(yōu)于異體細(xì)胞,是當(dāng)前及未來的主要研發(fā)方向。在疾病類型上,缺血性腦卒中因其患者眾多、市場規(guī)模大而開發(fā)出大量技術(shù),是當(dāng)前研究的熱點,但同時我們也應(yīng)當(dāng)意識到,出血性腦卒中的市場規(guī)模雖然較小,但市場競爭者的數(shù)量也更少,其仍不失為較好的研發(fā)對象。

    總之,MSC治療腦卒中是一個研發(fā)難度與市場前景并存的技術(shù)領(lǐng)域。我國在此領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)薄弱,技術(shù)提升空間和市場前景巨大,如能投入力量加大研發(fā)力度,一旦取得突破,則未來市場前景可期。

    參考文獻(xiàn)

    [1]趙欣,譚軍,間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中臨床研究現(xiàn)狀[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2017,34(6):545-547、551

    [2]韓聰 綜述,骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的研究進(jìn)展[J].中國臨床神經(jīng)外科雜志,2011,16(11):697-700

    [3]Toyoshima A1, Yasuhara T, Date I. Mesenchymal Stem Cell Therapy for Ischemic Stroke.Acta Med Okayama.2017,71(4):263-268

    [4]鄭建峰,畢敏.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的研究進(jìn)展[J].中華全科醫(yī)師雜志,2015,14(12):982-984. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-7368.2015.12.027.

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