激素性股骨頭壞死治療研究進展

左榮臺 關(guān)俊杰 康慶林

股骨頭壞死(ONFH)是由不同病因?qū)е鹿晒穷^血運障礙，使骨細胞和骨髓成分發(fā)生缺血性壞死，在持續(xù)應(yīng)力作用下，患者股骨頭塌陷，最終表現(xiàn)為髖關(guān)節(jié)功能障礙。根據(jù)病因不同，可分為創(chuàng)傷性O(shè)NFH和非創(chuàng)傷性O(shè)NFH，前者主要由髖關(guān)節(jié)外傷引起，后者主要由過量使用激素和酗酒所致。糖皮質(zhì)激素作為臨床常用藥物，是引起非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的主要原因[1]。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對激素性股骨頭壞死(SANFH)的治療進行了大量探索，提高了SANFH的治療水平。本文對SANFH治療的研究進展作一綜述。

1 非手術(shù)治療

1.1 高壓氧療法

高壓氧療法(HBOT)主要通過高壓氧艙向患者的肺動脈循環(huán)系統(tǒng)輸送100%的氧氣，使更多的氧氣進入組織和器官，有助于患者更快恢復(fù)。隨著研究的深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HBOT能夠安全有效地治療早期ONFH，減輕患者的疼痛、局部水腫，改善影像學(xué)指征和促進血管生成[2]。Li等[3]對HBOT治療ONFH進行系統(tǒng)評價研究發(fā)現(xiàn)，HBOT組的臨床療效較對照組高4.85倍，表明HBOT可顯著提高ONFH患者的臨床治療效果。目前，HBOT治療SANFH的具體機制尚不明確，但多項研究表明，HBOT可抑制過量使用激素導(dǎo)致的成骨與破骨失衡。Bosco等[4]發(fā)現(xiàn)，HBOT能夠調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性因子的變化，升高體內(nèi)活性氧簇(ROS)水平，降低腫瘤壞死因子(TNF)α和白細胞介素(IL)-6的水平。這表明HBOT能夠通過調(diào)節(jié)與ROS相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，改善機體缺血部位的血液循環(huán)，也部分解釋了HBOT治療SANFH的機制問題。此外，TNF-α、IL-6的激活會促進破骨細胞的成熟分化，增強骨吸收作用，這表明骨吸收在SANFH中起著重要作用[5]。Vezzani等[6]也發(fā)現(xiàn)，HBOT可以使Ⅰ期和Ⅱ期ONFH患者的壞死區(qū)域減小，并可升高血清中的骨保護素(OPG)水平。HBOT治療ONFH安全有效，無需手術(shù)，但其療程長，需要醫(yī)患雙方有足夠的耐心和信心。

1.2 藥物治療

1.2.1 抗凝藥物

長期大量使用激素會導(dǎo)致血脂質(zhì)代謝紊亂，血液黏稠度過高，易發(fā)生高凝現(xiàn)象，還會降低組織型纖維蛋白溶酶原活化劑(t-PA)和升高血漿中Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)抗原水平[7-8]，導(dǎo)致凝血異常，發(fā)生微血管內(nèi)凝血，使股骨頭局部血供減少?？鼓幬锟杉m正高凝狀態(tài)和血液流變學(xué)的變化，延緩ONFH發(fā)生。Beckmann等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，在兔SANFH模型上使用依諾肝素可以有效延緩ONFH發(fā)生。Cao等[10]于此基礎(chǔ)上在兔SANFH模型中聯(lián)合使用依諾肝素和血管擴張藥銀杏葉提取物EGb761發(fā)現(xiàn)，治療組比對照組的股骨頭骨密度更高，骨小梁結(jié)構(gòu)更加規(guī)則，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和骨形態(tài)蛋白(BMP)-2的表達更高，顯示了更好的成骨和成血管現(xiàn)象。此外，Zhang等[11-12]的研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠SANFH模型中使用維生素K2可促進ONFH部位的成骨和成血管，起到保護股骨頭的作用。維生素K2是已在臨床使用的抗凝劑，這為拓展維生素K的臨床適應(yīng)證提供了一定依據(jù)。

1.2.2 降脂藥物

長期使用激素會引發(fā)脂質(zhì)的異常分布，一旦脂質(zhì)在髓腔內(nèi)聚集將導(dǎo)致髓內(nèi)高壓，影響股骨頭局部的微循環(huán)；且激素會促使骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSC)的成脂分化，導(dǎo)致股骨頭局部脂肪細胞增多[13]。因此，調(diào)節(jié)血脂亦可能是治療SANFH的一種策略。Nozaki等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀可以降低SANFH發(fā)生率，并認為其可能是通過降低氧化應(yīng)激反應(yīng)和股骨頭部位的脂肪細胞比例來發(fā)揮作用的。Jiang等[15]也發(fā)現(xiàn)，普伐他汀可以抑制γ型過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)表達，促進Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路表達來保護股骨頭免受激素損害。但目前降脂藥物治療ONFH的研究多局限于基礎(chǔ)實驗，臨床療效還無法確定。

1.2.3 抗骨質(zhì)疏松藥物

糖皮質(zhì)激素會使骨細胞與成骨細胞凋亡，破骨細胞生存期延長，導(dǎo)致破骨與成骨的平衡被打破，引起骨質(zhì)疏松，繼而導(dǎo)致股骨頭的生物力學(xué)性能下降，發(fā)生微小骨折，最終導(dǎo)致局部血運破壞，形成ONFH[16-18]?？构琴|(zhì)疏松藥物特立帕肽治療非創(chuàng)傷性O(shè)NFH在動物模型研究與臨床試驗上均有開展。研究結(jié)果顯示，其主要通過促進BMSC向成骨細胞分化，增強成骨細胞增殖，減輕成骨細胞凋亡來達到治療目的；且治療效果明顯，并發(fā)癥較少[19-20]。雙磷酸鹽類藥物是為臨床常用抗骨質(zhì)疏松藥物，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用該類藥物可以很有效地避免ONFH的發(fā)生和進展[21-22]。此外，維生素K2也可保護股骨頭，避免SANFH的發(fā)生[11-12]。綜上所述，抗骨質(zhì)疏松藥物對SANFH有一定的治療作用，但如何使用這些藥物使其效果最大化尚需深入研究。

1.2.4 中醫(yī)藥

值得注意的是，在治療SANFH的藥物中，中醫(yī)藥憑借其對疾病獨特的認知和理論，已成為當下研究的熱點。在中醫(yī)藥中，紅花主要用于活血化瘀以及治療冠心病和中風(fēng)等。Cui等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，紅花多糖可以抑制地塞米松引發(fā)的成骨細胞Caspase-3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常和過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)降解，從而減輕細胞凋亡發(fā)生。淫羊藿苷也可以通過促進BMSC增殖和成骨分化，抑制成脂分化，來防治SANFH的發(fā)生[24- 25]。此外，我國已經(jīng)在臨床上使用袁氏生脈成骨片治療SANFH[26]。有研究顯示，袁氏生脈成骨片能升高SANFH患者體內(nèi)的血清蛋白水平，而這和患者的預(yù)后息息相關(guān)[27-28]。

2 手術(shù)治療

手術(shù)治療ONFH的主要目的是減緩疾病發(fā)展，防止股骨頭塌陷變形，最終達到保留股骨頭或降低髖關(guān)節(jié)置換概率的目的。適用于ONFH的手術(shù)治療方案也適用于SANFH。

2.1 單純髓心減壓

髓心減壓主要通過手術(shù)降低股骨頭的骨內(nèi)壓，促進血液灌流，緩解ONFH進程。Marker等[29]回顧分析15年內(nèi)接受髓心減壓的ONFH患者的療效，結(jié)果顯示1992年至2007年手術(shù)的患者(1 268髖)較1992年前手術(shù)的患者(1 337髖)預(yù)后更好，其中79% 的Ficat Ⅰ期患者病情無進展。他們認為，對于Ficat Ⅰ期或Ⅱ期的患者最好選用髓心減壓術(shù)，該術(shù)式優(yōu)點是操作簡單、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，對于早期ONFH患者療效較明確，但其無法為壞死區(qū)提供支撐，不能延緩股骨頭塌陷的發(fā)生[30]。

2.2 髓心減壓聯(lián)合骨誘導(dǎo)物

髓心減壓聯(lián)合骨誘導(dǎo)物治療是先通過髓心減壓術(shù)降低骨內(nèi)壓促進血液灌流，再向減壓部位置入移植物，起到支撐和誘導(dǎo)成骨的作用。Wei等[31]對2006年至2008年162例(223髖)國際骨循環(huán)學(xué)會(ARCO )分期Ⅱ及Ⅲ期ONFH行髓心減壓聯(lián)合同種異體腓骨移植和自體骨移植患者進行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后隨訪24個月時，患者髖關(guān)節(jié)Harris評分從61分上升到85分，他們認為該術(shù)式尤其適合股骨頭塌陷前期的患者。

吻合血管的游離腓骨移植(FVFG)是阻止骨壞死進展和促進壞死灶骨再生的有效方法，可為SANFH患者提供滿意的治療結(jié)果[32]。Ding等[33]對44例(78髖)行FVFG的SANFH患者隨訪至少2年(平均5.6年)后發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后Harris評分明顯升高，生理健康評分(PCS)和心理健康評分(MCS)評分明顯升高；影像學(xué)評估顯示49髖(62.8%)出現(xiàn)改善，證明FVFG對SANFH治療的有效性。同時Ding等[34]對FVFG術(shù)后的SANFH患者隨訪發(fā)現(xiàn)，使用維持劑量激素組與未使用激素組的預(yù)后沒有差別，表明術(shù)后維持劑量的皮質(zhì)類固醇對FVFG的結(jié)果無不利影響。使用ARCO分期評測、SPECT/CT檢查發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)VFG治療組的血管密度更高，壞死區(qū)域進展更慢[35]。還有學(xué)者對FVFG治療進行系統(tǒng)評價，均認為FVFG對ONFH有明顯的臨床療效[36-37]。FVFG不僅為壞死區(qū)域提供良好的物理支撐，還可以誘導(dǎo)壞死區(qū)域的骨修復(fù)，是一種療效明確的治療策略。還有學(xué)者聯(lián)合應(yīng)用髓心減壓與自體骨髓細胞移植，取得很好的療效。Tabatabaee等[38]對18例患者(28髖)采用聯(lián)合法治療，術(shù)后每6個月隨訪1次，結(jié)果顯示，聯(lián)合法治療組的疼痛VAS和西安大略和麥克馬斯特骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)均更低，且MRI圖像顯示患者恢復(fù)更佳，預(yù)后更好。

多孔鉭棒置入ONFH部位是相對較新的治療方法，它的微觀結(jié)構(gòu)類似蜂窩且具有彈性，與骨組織類似，可以為股骨頭提供更多的物理支撐，從而使患者盡快下床鍛煉，縮短康復(fù)時間[39-41]。Tsao等[40]對113例ONFH患者行髓心減壓聯(lián)合多孔鉭棒置入術(shù)，隨訪3年，其中Steinberg分期Ⅰ～Ⅴ期患者的術(shù)后Harris評分均明顯提高；術(shù)后48個月髖關(guān)節(jié)存活率仍達72.5%，表明多孔鉭棒治療ONFH具有顯著療效。但是Papapietro等[42]指出，髓心減壓聯(lián)合多孔鉭棒置入術(shù)后存在大轉(zhuǎn)子骨折的風(fēng)險，且有些患者病程進展到需行全髖置換術(shù)時還需取出多孔鉭棒，會增加手術(shù)難度。

3 干細胞治療和外泌體治療

對于SANFH的發(fā)病機制目前仍無統(tǒng)一定論，但已知激素會導(dǎo)致成骨與破骨失衡，BMSC趨向成脂分化及損害內(nèi)皮細胞，從而導(dǎo)致股骨頭部位缺血，成骨能力下降[43-44]。有學(xué)者通過各種方法修飾BMSC，以增強其成骨能力和促進局部內(nèi)皮細胞成血管，拓展對SANFH的防治手段。Yang等[45]將轉(zhuǎn)染基質(zhì)細胞衍生因子(SDF)-1α的BMSC骨髓移植到SANFH大鼠后發(fā)現(xiàn)，移植組的骨修復(fù)和成血管現(xiàn)象明顯；體外實驗也顯示，轉(zhuǎn)染SDF-1α的BMSC成骨分化標志物(堿性磷酸酶、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2和骨鈣素)均高表達，而且可以促進內(nèi)皮細胞的成血管傾向。

隨著技術(shù)進步以及人們對細胞認識的深入，陸續(xù)有研究將外泌體納入SANFH的防治。Tao等[46]發(fā)現(xiàn)，人富血小板血漿來源的外泌體可以抑制激素導(dǎo)致的BMSC、成骨細胞和內(nèi)皮細胞凋亡，該外泌體還可以促進人BMSC與成骨細胞的成骨分化，并提高人微血管內(nèi)皮細胞的成血管能力，從而預(yù)防SANFH發(fā)生。此外，Guo等[47]發(fā)現(xiàn)，滑膜間充質(zhì)干細胞來源的外泌體也可以抵抗激素對BMSC的促凋亡作用，從而促進成骨。Liu等[48]對多能干細胞的研究發(fā)現(xiàn)，該細胞來源的外泌體亦可以促進SANFH壞死區(qū)域的血管再生，從而保護壞死區(qū)域血供并減少骨量損失。Li等[49]提取轉(zhuǎn)染修飾后缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α的BMSC來源外泌體，并用其治療兔SANFH，結(jié)果顯示，外泌體可以促進成骨和成血管。以上研究結(jié)果表明，不論單獨的成骨或成血管作用，還是既成骨又成血管作用，不同來源、不同處理方式獲取的外泌體都對SANFH有顯著療效，但這些結(jié)果尚待臨床研究來支持。

4 小結(jié)

綜上所述，無論非手術(shù)方法還是手術(shù)方法，SANFH的治療均已取得巨大進步，但學(xué)者們?nèi)栽谂で蟾鼮楹线m、合理的治療方案。值得注意的是，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展和對SANFH致病機制的進一步研究，干細胞和外泌體將會對SANFH治療起到重要作用。