Pembrolizumab治療肺腺癌腦轉(zhuǎn)移2例療效分析

宋 鵬,尚聰聰,張 力

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科,北京 100730;*通訊作者,E-mail:zhanglipumch@aliyun.com)

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,2015年我國新發(fā)和死亡肺癌病例分別為733300和610200例[1],并且發(fā)病率仍有升高趨勢。近年來癌癥免疫療法迎來了腫瘤治療的新時代,臨床研究表明免疫療法在晚期腫瘤治療中效果顯著,讓很多晚期癌癥患者延長生存時間和提高生存質(zhì)量[2-4]。但免疫檢查點(diǎn)抑制劑Ⅲ期臨床試驗(yàn)多排除合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者,這類患者使用免疫治療對腦轉(zhuǎn)移療效如何還缺乏數(shù)據(jù)支持。筆者總結(jié)2例pembrolizumab治療肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的案例,以更好地指導(dǎo)臨床治療。

1 病例資料

1.1 病例1

患者，64歲，中國男性,2016年9月10日因癲癇發(fā)作就診,15年吸煙史,查體無明顯陽性體征,ECOG 1分。行頭顱核磁提示左側(cè)額頂葉占位,灶周水腫(見圖1A)。胸部CT提示右肺上葉團(tuán)塊影(大小約1.9 cm×3.3 cm)。行肺部穿刺病理檢查,免疫組化:TTF-1(+),VENTANA ALK(D5F3)(-),PD-L1(-),CK5(-),提示肺中-低分化腺癌;組織EGFR基因檢測(ARMS法)陰性。初診結(jié)果:肺腺癌,T2N0M1b期(Ⅳb期)。2016年9月20日至11月23日行頭部γ刀治療。2017年1月3日開始使用pembrolizumab 200 mg,每3周1次;2017年2月復(fù)查頭顱核磁可見左側(cè)額頂葉占位較前明顯縮小,灶周水腫消失(見圖1B)。2017年5月、2017年8月、2017年12月、2018年3月復(fù)查頭顱核磁,頭部病灶均保持穩(wěn)定,并有持續(xù)縮小趨勢(見圖1C-F)。胸部病灶較前無明顯變化,顱內(nèi)病灶評估部分緩解(PR),原發(fā)病灶評估穩(wěn)定(SD)。此后繼續(xù)使用pembrolizumab,2018年9月復(fù)查頭顱核磁,病灶保持穩(wěn)定。

圖1 病例1頭顱MRI不同時間變化情況

1.2 病例2

患者，49歲，中國男性,2012年1月10日因咳嗽就診,40余年吸煙史,查體可觸及左頸部腫大淋巴結(jié),質(zhì)硬,活動度差。ECOG 0分。胸部CT提示右肺多發(fā)小結(jié)節(jié),縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié),左頸部及腔靜脈后融合成團(tuán)腫大淋巴結(jié)。行左頸部腫大淋巴結(jié)穿刺,病理示符合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌;淋巴結(jié)組織EGFR基因檢測(ARMS法)陰性。診斷肺腺癌,cT3N3M0期(Ⅲc期)。2012年3月至7月予AP方案化療6周期,于外院規(guī)律復(fù)查,自述病情控制穩(wěn)定。2015年10月出現(xiàn)頭痛,顱腦核磁提示左側(cè)額葉眶回、右額葉皮層下及右側(cè)橋小腦角區(qū)異常強(qiáng)化病灶(見圖2),2015年11月至12月予全腦放射治療(WBRT)。2016年1月起開始使用pembrolizumab 200 mg,每3周1次,2016年4月復(fù)查頭顱核磁示左側(cè)額葉眶回、右額葉皮層下及右側(cè)橋小腦角區(qū)異常強(qiáng)化病灶,較前明顯縮小,瘤周水腫已消失(見圖2);顱內(nèi)病灶評估PR。此后患者于院外繼續(xù)使用pembrolizumab 200 mg每3周1次,2017年1月停用。規(guī)律來院復(fù)查(2016年4月至2018年3月,每3月復(fù)查頭核磁1次),顱內(nèi)病灶均保持穩(wěn)定。2018年5月失訪。

2 討論

腦轉(zhuǎn)移是NSCLC最常見的轉(zhuǎn)移部位,大約30%左右NSCLC患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[5]。腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差,不經(jīng)治療和治療的腦轉(zhuǎn)移NSCLC中位總生存期(OS)分別為4-11周、4-15個月[6]。隨著靶向和免疫治療延長生存期,預(yù)計腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率將進(jìn)一步升高。肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高,治療困難,通過系統(tǒng)性治療腦轉(zhuǎn)移改善預(yù)后是臨床亟待解決的需求。隨著pembrolizumab和nivolumab在國內(nèi)的相繼上市,免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療腦轉(zhuǎn)移將成為新的肺癌腦轉(zhuǎn)移突破點(diǎn)。

圖2 病例2頭顱MRI不同時間變化情況

回顧既往數(shù)據(jù),意大利一項(xiàng)研究納入1 588例NSCLC[7],包含409例無癥狀和癥狀穩(wěn)定的繼發(fā)腦轉(zhuǎn)移,結(jié)果顯示nivolumab對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移人群客觀緩解率(ORR)17%,疾病控制率(DCR)40%,與整個人群有效率具有可比性,腦轉(zhuǎn)移人群中位OS 8.6月,整個人群11.3月。另一項(xiàng)法國隊(duì)列納入600例晚期NSCLC[8],總?cè)巳篛RR 17%,PFS 2.1個月,OS 9.5個月;其中159例腦轉(zhuǎn)移中位OS 7.1個月。在一項(xiàng)黑色素瘤Ⅱ期臨床試驗(yàn)對比nivolumab單藥(n=25)和nivolumab+ipilimumab(n=26)對未經(jīng)局部治的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的療效,結(jié)果顯示顱內(nèi)ORR為20%vs42%,中位PFS 2.7vs4.8個月。本次報道2例腦轉(zhuǎn)移患者,均出現(xiàn)顱內(nèi)病灶的部分緩解,自確診腦轉(zhuǎn)移至今總生存時間分別為16個月和29個月,均明顯長于既往報道數(shù)據(jù),推測可能與2例患者在免疫治療前均有局部放療史有關(guān)。研究表明,放療可能提高腫瘤病灶PD-L1表達(dá)水平,可以通過活化樹突狀細(xì)胞并增強(qiáng)抗原提呈效應(yīng),繼而有助于提高免疫細(xì)胞的殺傷作用,并且有利于打開血腦屏障增加局部PD-1藥物濃度[9]。KEYNOTE-010回顧性分析放療后使用pembrolizumab患者的PFS幾乎是未接受過放療患者的2倍(4.4個月vs2.1個月),OS也幾乎翻倍,有過頭部放療史的PFS、OS更長,提示局部放療可能增強(qiáng)ICIs的療效[4]。

綜合上述結(jié)果,免疫檢查點(diǎn)抑制劑或可對腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)病變有明顯療效,有望繼化療、靶向治療后作為全身治療用于控制腦轉(zhuǎn)移病變;局部放療有助于提高免疫治療療效,期待前瞻性數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。