良性前列腺增生與基因遺傳多態(tài)性研究進展

李哲銘 劉冬冬 綜述 孫發(fā) 唐開發(fā) 審校

(1.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院泌尿外科，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫(yī)科大學2017級碩士研究生，貴州 貴陽 550004；3.貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550002)

良性前列腺增生(BPH)是引發(fā)中老年男性排尿障礙原因中最為常見的一種良性疾病。主要表現(xiàn)為組織學上的前列腺間質和腺體成分的增生、解剖學上的前列腺增大(BPE)、下尿路癥狀(LUTS)為主要臨床表現(xiàn)以及尿動力學上的膀胱出口梗阻(BOO)。前列腺組織細胞增生、肥大的主要假說是類固醇介導的細胞增殖和局部感染所致的炎癥反應。低效的凋亡機制和異?；|—上皮相互作用可能也會導致前列腺組織細胞的異常生長[1]。目前對于BPH的發(fā)病機制仍不清楚，且沒有成熟的生化或分子標記物用于早期檢測。前列腺特異性抗原(PSA)是監(jiān)測前列腺癌的標記物，同時也可作為BPH中前列腺體積大小的預測因子。但是這種絲氨酸蛋白酶容易受多種因素的影響，如年齡、種族、前列腺炎等[2]。本文通過復習多種基因遺傳多態(tài)性與BPH發(fā)病機制相關的有關文獻，就多種基因多態(tài)性與BPH的相關性作一綜述。

1 多種基因多態(tài)性與BPH

1.1雄激素受體基因多態(tài)性與BPH 前列腺的生長取決于循環(huán)血中雄激素和通過雄激素受體(AR)介導的細胞內(nèi)類固醇信號通路。雄激素與AR結合，不僅刺激雄激素應答基因表達，還刺激控制細胞周期的基因表達。對于前列腺生長和功能十分重要的AR反式激活是在外顯子1編碼的反式激活結構域AR基因(Xq11-12)中發(fā)現(xiàn)的，其分別包含編碼聚谷氨酰胺和聚甘氨酸的多態(tài)性CAG和GGN(也稱為GGC重復序列)。古米力熱等[3]報道了新疆維吾爾族人群雄激素受體基因CAG重復多態(tài)性與BPH相關聯(lián)。Lee等[4]研究發(fā)現(xiàn)AR基因CAG重復序列的縮短與BPH的發(fā)病風險增加有關。因此，雄激素被認為是前列腺增生的決定性因素，前列腺受體基因多態(tài)性可能通過雄激素/AR途徑差異影響前列腺增生的發(fā)生發(fā)展。然而，王曉明等[5]通過薈萃分析國內(nèi)外有關雄激素受體CAG重復片段多態(tài)性與BPH相關性的文獻，發(fā)現(xiàn)CAG重復片段多態(tài)性與BPH發(fā)病風險并無相關性。因此CAG重復片段的多態(tài)性可能不適合用來評估患BPH的風險。

1.2類固醇激素代謝通路基因多態(tài)性與BPH 雄激素和雌激素及其他類固醇代謝物一直被視為BPH發(fā)病機制中的主要危險因素。季敬璋等[6]發(fā)現(xiàn)雌激素受體α基因單核苷酸多態(tài)性與BPH發(fā)生存在一定的相關性。涉及類固醇代謝途徑的幾種基因多態(tài)性研究指出了它們與BPH風險增加的關聯(lián)性。

有研究[7]報道CYP3A4變異型等位基因可以鑒別有前列腺癌風險的BPH男性患者，該研究發(fā)現(xiàn)BPH患者中CYP3A4變異型基因的前列腺癌發(fā)生率顯著高于野生型。類固醇5α-還原酶II型(SRD5A2)也被認為與BPH和前列腺癌有關。既往研究[8]認為SRD5A2中V89L多態(tài)性的LL基因型與BPH風險性成顯著正相關。也有研究[9]發(fā)現(xiàn)低水平的VV與BPH的風險性成正相關，長(TA)重復片段可抑制BPH的發(fā)生。一項來自Zeng等[10]對SRD5A2中V89L和A49T多態(tài)性與BPH發(fā)生風險相關性的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，A49T多態(tài)性可增加發(fā)生BPH的易感性，V89L多態(tài)性在不同種族人群BPH發(fā)生發(fā)展中存在顯著差異。研究發(fā)現(xiàn)CYP17基因多態(tài)性的A1等位基因與前列腺癌和BPH的風險增加有顯著相性關，同時具有基因劑量效應[11]。然而Madigan等[12]研究認為CYP17基因多態(tài)性與BPH無顯著相關性。因此CYP17基因多態(tài)性可能是發(fā)生BPH的危險因素，但仍需進一步研究。

兒茶酚雌激素是一類在前列腺惡性轉化中起著重要作用的雌激素代謝物。兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)是中和這類代謝物遺傳毒性作用的酶。該酶的變體形式可以將它的活性降低至1/4。Omrani等[13]研究發(fā)現(xiàn)COMT基因多態(tài)性中密碼子158與BPH發(fā)生發(fā)展存在顯著相關性，并發(fā)現(xiàn)COMT基因活性水平的升高可降低BPH的發(fā)生風險。

1.3細胞因子基因多態(tài)性與BPH 細胞因子基因多態(tài)性可能通過對炎癥途徑的作用，從而對含炎癥成分的疾病的發(fā)生和進展產(chǎn)生重要影響。Cosimo等[14]綜述了慢性炎癥過程與BPH具有重要關系。TGF-β1使細胞周期停留在G1期，從而抑制許多上皮細胞(包括前列腺上皮細胞)的生長。Omrani MD等[15]發(fā)現(xiàn)TGF-β1基因T等位基因對前列腺癌和BPH的發(fā)展起主導作用，這就表明TGF通路在前列腺疾病發(fā)展過程中的重要性。Mullan等[16]報道了BPH與TGF-β1、TNF-α和EGFR基因多態(tài)性存在顯著相關性，表明這些細胞因子可能參與了BPH的發(fā)病機制；同時該研究還指出EGFR基因的CA重復序列與BPH發(fā)生存在正相關。Park等[17]研究發(fā)現(xiàn)FGFR基因多態(tài)性可能與BPH的進展存在相關性。白細胞介素1受體拮抗劑(IL-1RN)通過與IL-1受體結合抑制促炎因子IL-1α和IL-1β從而調(diào)節(jié)炎癥反應。有研究發(fā)現(xiàn)在日本人群中IGF-1等位基因19的CA重復多態(tài)性通過基因劑量效應增加前列腺癌和BPH的風險[18]。

綜上所述，細胞因子是細胞功能的重要調(diào)節(jié)因子，其基因多態(tài)性在BPH的發(fā)生、發(fā)展中可能扮演十分重要的角色，包括BPH發(fā)生風險以及發(fā)生和發(fā)展的本質。

1.4一氧化氮基因多態(tài)性與BPH 一氧化氮(NO)可由三種NOS合酶合成，分別是在不同細胞系中表達的誘導型NOS(iNOS)、神經(jīng)元型NOS(nNOS)和內(nèi)皮型NOS(eNOS)。eNOS在血管發(fā)育和致癌過程中起著重要作用。Lee等的研究發(fā)現(xiàn)，在臺灣人中，年齡、糖尿病和eNOS G894T基因多態(tài)性是引起B(yǎng)PH的三種非獨立風險因素，eNOS G894T基因多態(tài)性可能作為遺傳敏感因子而成為BPH發(fā)生發(fā)展的危險因素[19]；同時有研究[20]發(fā)現(xiàn)該基因多態(tài)性的BPH患者對α1受體阻滯劑療效存在差異性。

1.5維生素D受體基因多態(tài)性與BPH 隨著人們對維生素D的認識不斷加深，發(fā)現(xiàn)它不僅參與鈣代謝，還與多種疾病的發(fā)生有關。維生素D介導各種表達維生素D受體(VDR)細胞群體的生長和增殖。研究發(fā)現(xiàn)活化的VDR可能引起AR激活，從而導致BPH的發(fā)生。Habuchi等[21]首次報道了在日本男性中VDR基因多態(tài)性與BPH發(fā)生風險性存在正相關關系。然而，Zeng XT等[22]通過薈萃分析指出VDR基因中的4種基因多態(tài)性(Taq-I、Bsm-I、Apa-I和Fok-I)與BPH風險并無明確相關性。

1.6谷胱甘肽S-轉移酶基因多態(tài)性與BPH 谷胱甘肽S-轉移酶(GSTs)是機體Ⅱ相解毒酶，主要對抗氧化應激和游離電子對機體造成的損傷。研究發(fā)現(xiàn)GSTM1、GSTT1和GSTP1基因在人群中存在功能性基因多態(tài)性。Choubey等[23]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)GSTT1基因缺失型(GSTT1*0)顯著增加BPH發(fā)生的風險性。另有研究顯示GSTT1基因缺失型(GSTT1*0)顯著增加有下尿路癥狀的BPH發(fā)生的風險性；同時該研究認為GSTs基因多態(tài)性與BPH預期治療效果無明顯相關性[24]。

1.7同源盒基因多態(tài)性與BPH 基因NKX3.1是前列腺特異性同源盒基因，其在發(fā)育過程中影響前列腺上皮細胞的分化和生長抑制。Irer B等[25]的研究發(fā)現(xiàn)前列腺同源盒基因NKX3.1的表達在BPH組織中明顯升高，這意味著發(fā)生BPH的風險在前列腺生長和分化過程中就已經(jīng)開始。研究參與前列腺生長的基因多態(tài)性可能揭示候選基因與BPH風險的相關性，特別是研究發(fā)育缺陷相關基因引起的異?；|—上皮相互作用可能揭示BPH發(fā)病機制中基因相關的一些問題。

1.8α1A-腎上腺素受體基因多態(tài)性與BPH 目前研究發(fā)現(xiàn)α1腎上腺素受體通過影響膀胱和脊髓不僅增加前列腺平滑肌的張力，而且還導致前列腺增生，并加重LUTS。目前已發(fā)現(xiàn)有三種α1腎上腺素受體亞型，即亞型α1A、α1B和α1D。主要位于前列腺平滑肌中的α1A腎上腺素受體可能對排尿癥狀有著直接影響，而主要位于膀胱壁和脊髓中的α1D腎上腺素能受體可能導致尿潴留。研究發(fā)現(xiàn)α1-腎上腺素受體基因多態(tài)位點包括1035(T→G)、1175(G→A)、1475(C→T)、1677(A→G)和1831(A→T)及Arg-492-Cys。然而目前尚無這些基因多態(tài)性與BPH發(fā)生的相關性研究。研究α1-腎上腺素受體基因多態(tài)性可能有助于了解α-腎上腺素受體阻滯劑的無反應性，以及發(fā)生重度BPH風險的原因。

2 展 望

2.1了解良性前列腺增生的發(fā)病機理 目前，由于缺乏完善的病因和疾病進展模型，我們對于BPH的認識還不夠充分。雖然許多危險因素導致該疾病的發(fā)生，但是尚不清楚這些因素是如何相互作用的。在未來研究若干基因多態(tài)性與BPH相關性時，應考慮已知的BPH風險因素，如飲食和其他環(huán)境因素以及可能的生物學途徑。

2.2良性前列腺增生的監(jiān)測與遺傳篩查 單獨或組合的基因型可能有助于識別BPH高危人群，從而通過預防性措施減少未來發(fā)生BPH的風險。這種方式還可以從BPH篩選和預防措施中產(chǎn)生新的候選基因。通過對足夠的樣本量和種族多樣化人群的BPH發(fā)生率研究才能盡可能地了解與BPH相關基因多態(tài)性和危險因素(外源性雄激素、生殖、飲食、酒精攝入、吸煙及其他環(huán)境因素等)。不同種群BPH發(fā)病率的差異性可能是由遺傳、環(huán)境或社會因素引起的。迄今為止，BPH的分子流行病學研究很少探索各種潛在的基因—環(huán)境相互作用或是研究與多種基因多態(tài)性的相關性和相互作用。BPH的發(fā)生發(fā)展可能是由一系列復雜的遺傳與環(huán)境因素共同造成的，需要進一步的研究來明確無癥狀和有癥狀的BPH之間的區(qū)別。

目前，我們對BPH發(fā)生發(fā)展中涉及的基因途徑了解十分有限。BPH的基因研究有巨大潛力，在于其不僅能夠闡明這些微妙的途徑，還可以通過檢測危險因子來預防疾病的發(fā)生。研究基因多態(tài)性與BPH的相關性在評估BPH的風險性與生化過程相關性方面起著指示作用。