肝臟功能的檢測方法分類及研究現(xiàn)狀

李婷

肝臟作為人體最大的腺體，是人體最重要的器官之一，具有十分復雜而重要的生理功能，參與膽汁的分泌、解毒、吞噬、代謝、排泄以及免疫等多種復雜的生物學過程。評估肝臟儲備功能的方法多種多樣，主要包括肝臟血清學檢測、肝功能分級、動態(tài)定量實驗、影像學檢查等，隨著醫(yī)療檢測水平的提高，越來越多的檢測指標及技術手段成為研究熱點。本文就目前臨床上對肝臟儲備功能的檢測方法及研究現(xiàn)狀進行綜述。

一、肝臟血清生化學試驗

反映肝實質(zhì)損害的指標：血清氨基轉(zhuǎn)移酶： Anderson等[1]研究發(fā)現(xiàn)當血清AST/ALT比值進行性升高，比值大于1時，發(fā)展為肝硬化的可能性極高；反映肝臟合成功能的指標：血清前白蛋白(prealbumin,PA)、膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)：肝硬化患者血清中二者的水平與其肝功能損傷及肝纖維化的程度直接相關；反映膽紅素代謝及膽汁淤積的指標：血清總膽紅素(total bilirubin,TBil)， Chang等[2]研究表明血清膽紅素水平與肝纖維化程度呈負相關。另外，肝前性(如溶血反應)或肝后性(如膽道梗阻)的病變同樣均會引起膽紅素的升高，需要臨床醫(yī)師根據(jù)實際情況進行鑒別；反映肝臟凝血功能的指標：當肝臟細胞受損傷時，肝臟合成凝血因子的能力下降，從而導致凝血酶原時間(prothrombin time,PT)延長，在國際上應用更多的指標是國際標準化比率(international normalized ratio,INR)。

局限性：特異性均不高，易受多種因素的影響，且在肝功能代償期，血清學指標可無明顯變化，因此通過單一的指標難以評估肝臟的儲備功能，對于決定手術方式和預測術后出現(xiàn)肝衰竭的可能性的價值也很有限[3]。

二、綜合評分系統(tǒng)

(一)Child-Pugh評分 Child-Pugh評分目前被廣泛應用于肝硬化患者的肝功能評估以及外科中肝切除術的風險預測，根據(jù)評分標準Child A級5～6分，肝功能處于代償期，患者1年內(nèi)出現(xiàn)肝功能衰竭相關死亡率<5%，能夠耐受肝切除術；B級7～9分，肝臟功能失代償期，3個月和1年出現(xiàn)肝功能衰竭相關死亡率分別為4%、20%，經(jīng)過術前充分準備只允許小量肝切除；C級10～15分，肝功能嚴重失代償，3個月和1年內(nèi)出現(xiàn)肝臟功能衰竭相關死亡率分別為51%、55%，禁止行肝臟切除術[4-5]。

局限性：對于腹水、肝性腦病的判斷缺少量化指標，使臨床醫(yī)師在判斷上出現(xiàn)偏倚；生化指標易受肝外因素的影響；對于預測非肝硬化患者術后出現(xiàn)肝功能不全的可能性缺乏準確性；未將肝硬化常見并發(fā)癥如肝腎綜合征、消化道出血、嚴重感染等納入其中，部分患者病情評估不夠全面。

(二)終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD) Malinchoc等[6]在2000年首次提出了“MayoTIPS模型”，主要用來預測肝病患者經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)術后短期生存率。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，該評分系統(tǒng)可用來預測肝病患者手術治療的風險，當MELD評分<9分時，患者術后出現(xiàn)肝功能衰竭的幾率很低，行手術治療安全性較高；當MELD評分>11或術后3～5天內(nèi)出現(xiàn)大幅度增加時，患者術后出現(xiàn)肝功能衰竭的幾率將大幅度增加。對于評估肝病患者3個月的生存率及終末期肝病(end-stage live disease,ESLD)患者的死亡風險，MELD評分也具有良好的準確性[7]，用這一評分判定終末期肝病患者行肝移植的前后順序，可使等待肝移植患者的死亡率下降15%[8]。國內(nèi)外研究者不斷將MELD與血清學指標相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)能夠更好的評估重型肝炎、肝硬化患者的預后。

局限性：膽道梗阻性疾病、感染、應用利尿劑等會引起TBil、Scr化驗指標的波動，造成預測的偏差；研究表明門脈高壓、肝性腦病、頑固性腹水等也是影響肝硬化患者預后的重要因素，而MELD評分中未予體現(xiàn)；對于非肝硬化患者，難以準確評估其術后生存率及出現(xiàn)肝功能衰竭的可能性。

(三)里爾模型(Lille model) 里爾模型是由Louvet等通過前瞻性研究嚴重酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)患者激素治療前后的臨床療效而建立的模型。里爾模型對于重型酒精性肝炎患者6個月內(nèi)死亡率的判斷具有較高的特異性和靈敏度，研究表明里爾評分大于0.45，其6個月內(nèi)死亡率高達76%。近年研究顯示早期評估激素治療效果可以避免增加患者感染的風險。目前該模型多應用于ALD的功能評估及預后的判斷，對于是否適合應用于非ALD的終末期肝病患者的肝功能和預后的評估仍存在爭議，需要進一步研究[9-10]。

(四)序貫器官衰竭評估模型(sequential organ failure assessment,SOFA)和慢性健康狀況評分Ⅲ(APACHEⅢ) SOFA和APACHEⅢ常用于多器官功能障礙等危重患者病情及預后的評估，近年來逐漸應用于評估肝衰竭患者的預后，SOFA評分充分考慮了肝衰竭病人同時存在危重癥和肝病兩個特點，可對全身主要系統(tǒng)進行綜合考慮，對于評估慢加急性肝衰竭患者的預后具有重要意義，SOFA和APACHEⅢ評分系統(tǒng)預測肝衰竭患者短期預后的能力，其AUC值較傳統(tǒng)Child-Pugh及MELD評分更優(yōu)[11]。

三、肝臟功能定量試驗

(一)吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)排泄試驗 ICG通過肝細胞的吸收及排泄過程，具有時間依賴性，臨床上通常以15分鐘血液中ICG滯留率(ICG-R15)、血漿ICG清除率(ICG-K)、肝臟有效血流量(effective hepatic blood flow,EHBF)等作為反映肝臟功能細胞數(shù)及肝血流量的量化評估指標[12]。Au等[13]通過對2 832例肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者研究發(fā)現(xiàn)ICG試驗與Child-Pugh評分相關，對于肝切除術后患者，ICG-R15與住院死亡率相關，并能預測患者的長期生存率。

近年來研究發(fā)現(xiàn)ICG試驗具有更多的意義：研究表明ICG試驗還可用來預測中度肝脂肪變性患者的早期預后[14]；對于結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的患者，較高的ICG-R15值可作為手術并發(fā)癥的提示，可作為頻繁化療后肝功能障礙的預測指標，這類患者應盡可能地行肝切除術，且術前化療的周期次數(shù)應該盡可能減少[15]。

(二)其他肝臟功能定量試驗 如D-山梨醇清除試驗(D-sorbitol clearance rate)主要反映肝臟有效血流量(liver blood flow,LBF)；氨基比林呼氣試驗(aminopyrine breath test,ABT)主要反映肝細胞微粒體的代謝功能，通過檢測呼出氣體中13CO2的含量及速率可評估肝臟的受損情況及儲備功能；利多卡因代謝試驗(Lidocaine metabolism test)與ABT作用相同，通過計算單乙基甘氨酰二甲苯胺(metabolite monoethylglycinexylidide,MEGX)值來評估肝臟儲備功能，臨床上主要用于等待肝移植患者肝功能的監(jiān)測。

局限性：這些實驗由于檢測方法繁瑣，且易受多種因素影響，目前未在臨床上廣泛應用，但將肝臟功能定量試驗與影像學檢查相結(jié)合，在術前預測殘肝體積的價值得到國內(nèi)外學者的認可。

四、影像學檢查

(一)超聲檢查 近年來在超聲診斷的基礎上推出了診斷肝纖維化的新方法——瞬時彈性成像技術(Transient elastography,TE)，其代表為Fibroscan(簡稱FS)，研究表明TE與肝臟活組織檢查結(jié)果的一致性最高可達80%，可以使50%～60%的患者避免肝臟活組織檢查，TE在肝纖維化診斷領域得到了國內(nèi)外學者的廣泛認可，它是評估慢性肝臟疾病嚴重程度的重要臨床工具，構(gòu)成了許多國家常規(guī)臨床肝臟病學的重要組成部分[16-17]。

局限性：目前在診斷不同時期的肝纖維化并無確切閾值，且不同病因肝硬化影響的FS值也不盡相同。需注意的是TE受多種因素的影響，不能應用于存在腹水的患者，且在肥胖患者中有更高的失敗率，對于年齡、嚴重的轉(zhuǎn)氨酶升高、肝竇充血、肝外膽汁淤積等因素均會影響FS診斷肝纖維化的準確性[18]。

(二)計算機斷層掃描技術(computed tomogrphy,CT)

1.CT平掃及增強掃描

傳統(tǒng)CT的平掃及增強掃描對于早期肝硬化形態(tài)學的改變，其檢出率和特異性不高，主要依靠臨床醫(yī)師的經(jīng)驗判斷，具有較高的主觀性，難以評估肝纖維化的分期和嚴重程度，但隨著CT技術的不斷革新，CT在肝纖維化、肝硬化的診斷及病情評估方面取得了一些新進展。

2.多層螺旋CT(multiple-slice spiral CT,MSCT)

MSCT利用三維成像、快速螺旋掃描等技術，提高了圖像質(zhì)量，能夠測定肝臟總體積(total liver volume,TLV)、肝臟切除比例、殘肝體積(right liver volume,RLV)，更好地評估患者術后肝功能的恢復情況，肝體積的20%被認為是安全肝切除的充分條件，但是這個概念目前并沒有得到驗證[19]，研究表明MSCT的灌注參數(shù)可以反映不同程度的肝硬化，并且CT可以很容易地獲得參數(shù)，可以準確地評估中國患者的肝硬化的嚴重程度[20]。

3.CT灌注成像(CT Perfusion,CTP)

CT灌注成像利用螺旋CT快速掃描技術通過反映組織、器官的血流量灌注狀態(tài)，進而評估肝纖維化的嚴重程度。CTP的各灌注參數(shù)不僅可以有效的評估肝硬化的嚴重程度及判斷預后，對于評估肝臟的儲備功能也具有一定的臨床價值。

4.CT能量成像技術(Dual-energy CT)

CT能量成像又稱CT能譜成像，是一種新興的成像技術，它主要利用兩種能量的X線分別照射物質(zhì)，被照射的物質(zhì)通過X射線衰減的幅度差異進行二維的定位和成像，根據(jù)不同物質(zhì)的X線能量特性可以呈現(xiàn)碘基像、水基像，與以往CT相比，具有優(yōu)化圖像質(zhì)量、提高微小病灶檢出率、減少輻射劑量的優(yōu)點。有研究者通過CT能量成像檢測動脈碘分數(shù)(AIF)和門靜脈血流量碘含量(PVIC)，評估肝硬化患者的血液動力學和肝功能，結(jié)果顯示AIF與肝硬化患者的CTP評分呈正相關，PVIC與CTP評分呈負相關，可作為肝臟功能儲備評價的重要參考指標[21]。目前CT能量成像技術的應用仍處于探索和研究階段。

5.相襯CT

X射線相位襯度成像簡稱相襯成像(phase-contrast imaging,PCI)，其高空間分辨率比傳統(tǒng)X射線的成像分辨率高1 000倍，可達微米量級。PCI與CT重建技術相結(jié)合發(fā)展成新的斷層成像技術——相襯CT。研究表明即使在肝纖維化的早期，相襯CT也能檢測到纖維物質(zhì)，通過重建清晰的血管三維結(jié)構(gòu)可以反映病理血管的血栓及狹窄程度。相襯CT技術對肝纖維化疾病早期的輔助診斷具有巨大的應用前景[22]，以期成為無創(chuàng)性評估肝臟儲備功能的新手段。

(三)磁共振動態(tài)增強成像技術 MRI與體積重建技術相結(jié)合，不僅可以精準測定肝臟的體積，同時還可以測定肝臟的脂肪含量。應用的對比劑要求能被肝細胞特異性攝取后需經(jīng)膽道排泄，并且能夠使肝和膽管信號強度發(fā)生改變，釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)是目前應用最廣泛的對比劑，研究者通過使用Gd-EOB-DTPA增強型MRI來評估肝功能，并使用ICG排泄試驗和實質(zhì)的細胞體積(parenchymal cell volume,PCV)進行驗證，結(jié)果顯示功能性肝體積(functional liver volume,FLV)與ICG的滯留率有顯著的相關性， Gd-EOB-DTPA增強型MRI在臨床上可用于量化肝功能。通過這種新的定量肝細胞特異性攝取T1增強造影劑的方法，可用于評估肝膽功能受損的情況，核實磁共振成像獲得的參數(shù)具有預測晚期肝纖維化的潛力[23-24]。但由于檢查時間長、價格昂貴、不得有金屬植入物等問題，在臨床上的推廣應用受到一定阻礙。

(四)99mTc-GSA SPECT 通過標記的99mTc-半乳糖人血清白蛋白(99mTc-galactosyl serum albumin, 99mTc-GSA)，其化學性質(zhì)十分穩(wěn)定，全部由肝細胞攝取及膽汁排泄，于肝細胞內(nèi)可至少存留30 min而無排泄，并且只與存在哺乳動物肝臟細胞表面的唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoproteins receptor, ASGPR)特異性結(jié)合, ASGPR的數(shù)量與功能性肝細胞數(shù)量密切相關，通過單光子發(fā)射計算機斷層成像術(Single-photon emission computed tomography,SPECT)掃描可對肝臟不同區(qū)域內(nèi)ASGPR進行定量檢測，借此測定功能性肝臟體積和反映肝臟病變的嚴重程度，目前在日本已廣泛應用，在我國及歐美地區(qū)仍處于臨床研究階段。它在肝臟外科手術中可以對剩余肝臟功能進行評估[25]，因此能夠更加真實、可靠的反應肝臟整體及各肝段的功能狀態(tài)，對于手術方式的選擇、肝臟切除量的精準測算及術后出現(xiàn)肝衰竭等并發(fā)癥的預測具有重要價值。

局限性：檢查技術要求較高、操作及計算較復雜、需要使用放射性物質(zhì)、價格昂貴等因素，限制了該技術在各醫(yī)院的開展。

五、總結(jié)

目前評估肝臟儲備功能的方法多種多樣，但無一種方法可以全面評估肝功能，且每種方法都存在一定的局限性，需要臨床醫(yī)師將患者的病史、體格檢查等信息與多種檢查手段相結(jié)合，盡量減少不必要的檢查，更有效的對肝臟儲備功能及全身臟器進行綜合性的評估。 相信隨著醫(yī)療水平的不斷提高，更多簡單快捷、安全有效、重復性好的新方法、新技術將不斷涌現(xiàn)，肝功能評價體系將不斷完善。