sST2蛋白與維持性血透合并心力衰竭患者短期預(yù)后的相關(guān)性分析*

鄒 榮 陳 芳 黃曉麗 熊 飛

隨著血液透析(Hemodialysis, HD) 技術(shù)的不斷進(jìn)步，透析患者生存率愈來愈高。然而，心力衰竭(Heart failure, HF)仍然是HD患者死亡和住院的主要原因。有資料統(tǒng)計(jì)終末期腎臟病患者心血管疾病所致死亡率占透析患者總病死率的41.6%[1]。因此，在HF早期，選用適當(dāng)?shù)纳飿?biāo)志物進(jìn)行監(jiān)測，無論對(duì)診斷疾病、評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)、改善預(yù)后以及管理患者都具有重要的臨床意義。腦鈉肽(Brain Natriuretic Peptide，BNP)和氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type Natriuretic Peptide，NT pro-BNP)已廣泛應(yīng)用于HF的臨床診斷和預(yù)后判斷，但兩者在體內(nèi)的表達(dá)水平易受年齡、性別、心肌缺血、低氧血癥及腎臟功能等諸多因素影響，對(duì)HF陰性的預(yù)測值較高，而對(duì)HF陽性預(yù)測值較低，主要受心房顫動(dòng)、年齡和腎衰竭等影響[2]，故其對(duì)腎衰竭患者的應(yīng)用仍有一定爭議[3]。可溶性生長刺激表達(dá)基因2(Soluble Growth Stimulating Express Gene 2，sST2)是一種新型血清標(biāo)志物，與心肌纖維化直接相關(guān)，但與腎功能受損無關(guān)，可反映HF患者心肌纖維化和心室重塑程度，可為HF，尤其是射血分?jǐn)?shù)保留型HF患者提供敏感性和特異性均較高的診斷依據(jù)[4, 5]。但sST2能否用于HD患者合并不同類型HF的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，能否幫助判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療亟需研究證實(shí)。本研究旨在探討HD患者合并不同類型HF時(shí)sST2、BNP和NT-proBNP水平變化及其與短期預(yù)后的相關(guān)性和對(duì)心血管終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測價(jià)值，為臨床推廣應(yīng)用提供部分依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例入選

選取2016-01-2017-12進(jìn)入本院血透中心行維持性血液透析且資料完整的患者86例，均為確診慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease，CKD)5期，需行血液透析患者，每周透析3次，每次透析4h。且符合2016年歐洲HF指南和2014年中國HF診斷和治療指南[6, 7]的HF診斷標(biāo)準(zhǔn)；并排除：(1)透析不充分患者，即參照2006年NKF/DOQI 指南，尿素清除指數(shù)Kt/V<1.3或透析前后尿素下降率URR<65%[8]；(2)資料不全患者；(3)先天性心臟病、嚴(yán)重免疫或血液系統(tǒng)疾病、晚期腫瘤、嚴(yán)重膿毒癥、嚴(yán)重氣道疾病、甲狀腺功能異常者。

1.2 對(duì)象分組

上述入選病例作為觀察組(n=86)，并按其左室射血分?jǐn)?shù)(Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF)不同分為LVEF降低HF組(HFrEF組，LVEF<40%，n=22)、LVEF中間范圍 HF組(HFmrEF組，LVEF 40-49%，n=26)和LVEF保留 HF組(HFpEF組，LVEF≥50%，n=38)，另選同期年齡和性別匹配的體檢健康者作為對(duì)照組(n=20)。觀察組患者出院后隨訪1年，發(fā)生 HF再入院或心血管事件死亡等終點(diǎn)事件的患者為事件組(n=28)，未發(fā)生上述終點(diǎn)事件的患者為非事件組(n=58)。

1.3 觀測指標(biāo)

(1)查閱病歷獲?。孩傩詣e、年齡、聯(lián)系電話、血壓、原發(fā)?。虎谛墓δ苤笜?biāo)LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑(Left Ventricular End Diastolic Diameter,LVEDD)等檢查數(shù)據(jù)；③常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血紅蛋白、血肌酐、血漿白蛋白、血總膽固醇和甘油三酯、心肌肌鈣蛋白(Troponin I, TNI)、BNP水平等。(2)患者預(yù)后隨訪：所有觀察組患者均隨訪1年，通過電話詳詢1年中患者有無發(fā)生 HF再入院或死亡等終點(diǎn)事件及分布情況。(3)補(bǔ)充抽血檢查sST2及NT pro-BNP：觀察組和對(duì)照組患者均抽取靜脈血3ml置入無抗凝劑試管，3 000r/min離心10min，分離血清于EP管內(nèi)，-80℃冷凍保存，6個(gè)月內(nèi)用自動(dòng)酶標(biāo)儀(美國Roch Elecsys 2010型)集中檢測其sST2及NT pro-BNP濃度，所用ELISA試劑盒均購自美國Roch公司，嚴(yán)格按照試劑說明書操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 觀察組與對(duì)照組年齡、性別及心衰標(biāo)志物水平比較

觀察組與對(duì)照組在年齡、性別分布的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對(duì)照組相比，觀察組sST2、NT pro-BNP及BNP均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。見表1。

2.2 不同類型HF組血透患者各類臨床指標(biāo)比較

不同類型HF血透患者的年齡、性別分布、收縮壓、血紅蛋白、甘油三酯、總膽固醇、血肌酐、TNI、NT pro-BNP和各種原發(fā)病占比等的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而各組血漿白蛋白、sST2、BNP、LVEF和LVEDD的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表1 觀察組和對(duì)照組年齡、性別及心衰標(biāo)志物水平比較

表2 合并不同類型HF血透患者臨床指標(biāo)比較

2.3 相關(guān)生物學(xué)因素與患者發(fā)生終點(diǎn)事件的單因素相關(guān)性分析

結(jié)果顯示，維持性血透并心衰患者年齡、LVEF、sST2、BNP與其一年內(nèi)發(fā)生心衰再住院或死亡等終點(diǎn)事件有相關(guān)性，具體表現(xiàn)為：(1)年齡越大，終點(diǎn)事件越多，兩者呈正相關(guān)(r=0.425，P=0.014)；(2)LVEF越高，終點(diǎn)事件發(fā)生率越低(r=-0.467，P=0.005)；(3)sST2水平越高，終點(diǎn)事件越多，兩者呈正相關(guān)(r=0.562，P=0.000)；(4)BNP水平越高，終點(diǎn)事件越多，兩者呈正相關(guān)(r=0.397，P=0.021)。其他因素與終點(diǎn)事件的相關(guān)性未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表3。

Logistic二元回歸模型分析表明，LVEF、sST2對(duì)維持性血透合并心衰患者1年中因 HF再次入院或因心血管事件死亡有獨(dú)立預(yù)測意義(P<0.05或P<0.01)，見表4。

3 討 論

HF是由心肌病變或長期負(fù)荷過重造成的心臟結(jié)構(gòu)和功能異常，使心室收縮和(或)舒張功能障礙，引起的一系列臨床綜合征， 主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留(肺瘀血、體循環(huán)瘀血及周圍水腫)。HF是心功能不全等心血管疾病發(fā)展的終末階段，具有高發(fā)病率、高死亡率的特點(diǎn)[7,9]。維持性血液透析(HD)患者的心血管疾病(CVD)患病率和死亡率明顯高于同齡一般人群，我們?cè)^察在本院HD患者的充血性 HF發(fā)生率高達(dá)42.6%(313/734)[10]。長期血液透析患者最主要的死亡原因?yàn)?HF[11]。約有31%的患者透析開始時(shí)有充血性 HF的表現(xiàn)，且每年有7%透析患者發(fā)展為 HF[12]。因此，早期進(jìn)行 HF預(yù)防和治療對(duì)提高透析患者的長期存活率有重要意義。

表3 部分生物學(xué)因素與患者出現(xiàn)終點(diǎn)事件的相關(guān)性分析(r值，n=28)

表4 終點(diǎn)事件Logistic二元回歸分析

BNP和NT pro-BNP作為 HF標(biāo)志物，被用于 HF患者診斷、治療和預(yù)后評(píng)估[7]；針對(duì)血透患者的臨床研究也證實(shí)BNP和NT pro-BNP對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的 HF有較好的診斷和提示預(yù)后的作用[13]。但近來有多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)BNP或NT pro-BNP評(píng)估射血分?jǐn)?shù)保留的 HF患者預(yù)后結(jié)局不理想[14]，故臨床研究者提出采用不同 HF標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用于 HF患者的診斷和預(yù)后判斷[15]。有研究表明，在同時(shí)診斷為 HF和腎衰的患者中，NT pro-BNP的靈敏性和特異性都有下降[16]。因此，臨床治療需要尋找更為敏感和特異的 HF生物標(biāo)志物。

sST2是一種與心肌重塑有關(guān)的生物標(biāo)記物， 它是近年研究 HF標(biāo)志物的熱點(diǎn)蛋白之一。當(dāng)心室肌受到機(jī)械性牽張刺激時(shí)，心室肌細(xì)胞及心肌成纖維細(xì)胞會(huì)顯著上調(diào)sST2蛋白表達(dá)水平，并通過白介素-33/ST2L信號(hào)通路減弱對(duì)心臟的保護(hù)作用，增加心肌肥厚、纖維化和動(dòng)脈粥樣硬化，其水平變化與不良心肌重塑、心功能下降有關(guān)[17]。與 NT pro-BNP相比較，sST2生物變異率低，非心源性因素如年齡、性別、體重指數(shù)和腎功能等對(duì)其表達(dá)水平影響較小，與既往心衰的發(fā)作情況及房顫無相關(guān)性[18]。因此多個(gè)指南均推薦sST2作為心衰心肌纖維化和心室重構(gòu)的標(biāo)志物，并可為 HF患者危險(xiǎn)分層提供信息[6, 7]。

我們的研究亦發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，HD患者sST2、NT pro-BNP及BNP均明顯升高(P<0.05)；合并不同類型 HF的HD患者在血漿白蛋白、sST2、BNP、LVEF和LVEDD的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；單因素相關(guān)性分析表明年齡越大， sST2、BNP水平越高，患者終點(diǎn)事件發(fā)生越多，呈明顯正相關(guān)(P<0.05或P<0.01)，而LVEF越高，終點(diǎn)事件發(fā)生越少，兩者呈明顯負(fù)相關(guān)(P<0.01)，二元Logistic回歸分析提示LVEF、sST2對(duì)HD合并 HF患者1年中因 HF再次入院或心血管事件死亡有獨(dú)立預(yù)測價(jià)值。本研究結(jié)果顯示與BNP、NT pro-BNP等傳統(tǒng) HF診斷標(biāo)志物相比，sST2能夠很好地預(yù)測HD合并心力衰竭患者1年中心血管事件的發(fā)生，其獨(dú)立預(yù)測價(jià)值可能優(yōu)于BNP和NT pro-BNP。推測其原因可能與HD患者合并 HF時(shí)，其血清BNP和NT pro-BNP表達(dá)的靈敏性和特異性均有下降有關(guān)。但本研究也存在一定局限性，樣本數(shù)量較少，同時(shí)為避免多重共線性和樣本數(shù)不夠?qū)е禄貧w模型不穩(wěn)定的統(tǒng)計(jì)學(xué)問題，在logistic回歸模型中僅納入年齡、LVEF、sST2、BNP四個(gè)自變量，在以后的研究中需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長觀察時(shí)間，以期得出更準(zhǔn)確的結(jié)論。

總之，sST2作為新型 HF標(biāo)志物，可以用來預(yù)測HD患者合并不同類型 HF的短期預(yù)后，評(píng)估患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但其預(yù)測敏感性和特異性以及是否可以用于HD患者HF療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)，尚需進(jìn)一步研究。