癌痛患者的不同滴定策略對比分析

譚勇川 唐茂懷

摘要：目的? 觀察中重度癌痛治療中不同滴定策略的效果，為臨床中重度癌痛患者選擇較優(yōu)滴定方案。方法? 選取我院2014年12月～2017年6月接受治療的120例中重度癌痛患者，隨機(jī)分為A組、B組和C組，每組40例。A組患者使用即釋嗎啡片5 mg q4h作為初始劑量滴定治療;B組、C組患者分別使用鹽酸嗎啡緩釋片10 mg、20 mg q12h作為初始劑量治療。各組滴定至顯效后即改為足量鹽酸嗎啡緩釋片維持治療。觀察三組滴定顯效時間、用藥依從性、主要不良反應(yīng)及平均初始日費用。結(jié)果? 給藥后A、B、C三組滴定顯效時間分別為（1.53±0.96） d、（4.13±1.71）d和（2.76±0.81）d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。A、B、C三組患者的用藥依從性分別為35.00%、90.00%和60.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)：B組便秘發(fā)生率為13.00%，低于A組的20.00%和C組的53.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;B組頭暈發(fā)生率為3.00%，低于A組的23.00%和C組的28.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。A、B、C三組平均初始日費用分別為（39.5±17.13）元、（55.25±27.43）元和（65.13±27.07）元，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 以10 mg鹽酸嗎啡緩釋片為初始劑量治療中、重度癌痛患者顯效時間稍長，但具有良好的用藥依從性，不良反應(yīng)較輕，容易管理，價格適中，是基層醫(yī)院首選的滴定藥物之一。

關(guān)鍵詞：癌痛;嗎啡;滴定;用藥依從性;不良反應(yīng)

中圖分類號：R730.53? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.03.034

文章編號：1006-1959（2019）03-0110-03

Abstract：Objective To observe the effect of different titration strategies in the treatment of moderate to severe cancer pain， and to select a better titration scheme for patients with severe cancer pain in the clinic. Methods? A total of 120 patients with moderate to severe cancer pain who were treated in our hospital from December 2014 to June 2017 were randomly divided into group A， group B and group C， with 40 cases in each group. Patients in group A were treated with immediate release morphine tablets 5 mg q4h as initial dose titration; patients in group B and C were treated with morphine hydrochloride sustained release tablets 10 mg and 20 mg q12h as initial doses. After titration to significant effect， each group was changed to a sufficient amount of morphine hydrochloride sustained-release tablets for maintenance treatment. Three groups of titration time， medication compliance， major adverse reactions， and average initial day cost were observed. Results? The effective time of titration in group A， B and C was （1.53±0.96） d， （4.13±1.71） d and （2.76±0.81） d， respectively，the difference was statistically significant （P<0.05）. The medication compliance of the three groups A， B， and C were 35.00%， 90.00%， and 60.00%， respectively，the difference was statistically significant （P<0.05）. The main adverse reactions： the incidence of constipation in group B was 13.00%， which was lower than 20.00% in group A and 53.00% in group C，the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of dizziness in group B was 3.00%，Less than 23.00% in Group A and 28.00% in group C， the difference was statistically significant （P<0.05）. The average initial daily expenses of the three groups A， B and C were （39.5±17.13） yuan， （55.25±27.43） yuan and （65.13±27.07） yuan， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? The 10 mg morphine hydrochloride sustained-release tablets as the initial dose for the treatment of patients with moderate to severe cancer pain has a slightly longer time， but has good medication compliance， mild adverse reactions， easy management， and moderate price. It is one of the preferred titration drugs for primary hospitals.

Key words：Cancer pain;Morphine;Titration;Medication compliance;Adverse reactions

隨著腫瘤患者的逐年增加，癌痛已成為臨床中影響患者生活質(zhì)量的主要癥狀之一。WHO推薦第三階梯強(qiáng)阿片類止痛藥物用于中重度癌痛的治療，阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果在不同患者間有一定差異，大約10%～30%的癌痛患者無法達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果[1]。而且，副反應(yīng)在長期使用阿片類藥物的患者中也較為常見。如何采用合理的滴定方式，盡可能快速高效經(jīng)濟(jì)地緩解患者痛苦，值得探討。我科從2014年12月～2017年6月觀察了三種不同的滴定方式治療120例中重度癌痛患者，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 收集川北醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腫瘤科2014年12月～2017年6月收治入院的中、重度癌痛患者120例，采用單盲數(shù)字隨機(jī)表法分為A、B、C三組，每組40例。A組男性23例，女性17例;年齡55～84歲，平均年齡（68.81±8.36）歲;原發(fā)腫瘤：肺癌13例，鼻咽癌8例，前列腺癌7例，乳腺癌5例，其他7例;腫瘤臨床分期：Ⅱ期13例，Ⅲ期18例，Ⅳ期9例。B組男性25例，女性15例;年齡54～86歲，平均年齡（69.79±8.45）歲;原發(fā)腫瘤：肺癌12例，鼻咽癌9例，前列腺癌9例，乳腺癌4例，其他6例;腫瘤臨床分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期20例，Ⅳ期8例。C組男性27例，女性13例;年齡57～83歲，平均年齡（68.76±8.52）歲;原發(fā)腫瘤：肺癌15例，鼻咽癌10例，前列腺癌8例，乳腺癌5例，其他2例;腫瘤臨床分期：Ⅱ期14例，Ⅲ期19例，Ⅳ期7例。三組患者的一般情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)? 所有病例均為臨床病理學(xué)證實的惡性腫瘤，疼痛均為腫瘤相關(guān)性疼痛，既往無阿片類藥物濫用史，疼痛經(jīng)數(shù)字評分法（NRS）評分均≥4分，預(yù)計生存期≥3個月。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)? 嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者，有精神、意識障礙者，嚴(yán)重呼吸中樞抑制風(fēng)險、顱內(nèi)高壓、腫瘤腦轉(zhuǎn)移者，妊娠期或哺乳期婦女。

1.3方法

1.3.1 A組? 予以鹽酸即釋嗎啡片（青海制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H63020014）口服，初始劑量為5 mg，每4 h用藥1次，首次服藥后1 h后評估（之后4 h一次動態(tài)評估），若NRS≤3分則可繼續(xù)觀察，若4≤NRS≤6分則按照前次劑量的25%～50%遞增，若NRS>6分則將原劑量增加50%～100%，直到NRS≤3分，達(dá)到最佳的維持劑量。

1.3.2 B組? 予以鹽酸嗎啡緩釋片（西南藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930001）10 mg口服，每12 h用藥1次。動態(tài)評估，必要時鹽酸嗎啡片5～10 mg處理余痛和爆發(fā)痛，24 h計算總量后調(diào)整嗎啡即釋片用量，如此循環(huán)直至確定最佳嗎啡緩釋片劑量。

1.3.3 C組? 予以鹽酸嗎啡緩釋片20 mg口服，每12 h用藥1次。滴定方法同B組。

B、C組滴定初始1 h內(nèi)予以即釋嗎啡片5 mg治療1次，之后口服緩釋片，滴定至顯效后即改為足量鹽酸嗎啡緩釋片維持治療。爆發(fā)痛的處理：使用鹽酸嗎啡片，按照前一日24 h嗎啡總固定量的10%～20%，總固定量=前日總固定量+前日總解救量。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1顯效時間? 觀察三組疼痛患者給予不同方法止痛后疼痛按美國國立綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）成人癌痛指南（2017年英文版）數(shù)字評分表標(biāo)準(zhǔn)十分法，NRS≤3分者占每組總?cè)藬?shù)50%的平均起效時間。

1.4.2用藥依從性? 患者接受不同給藥方法后，用藥依從性可分為好、中、差三級：好：患者服用此藥后止痛效果好，不良反應(yīng)輕微且可以耐受，愿意作為首選用藥;中：感覺止痛尚可，但較另外一種藥沒有明顯優(yōu)勢，可以耐受不良反應(yīng)并愿意繼續(xù)使用;差：止痛效果不佳或不良反應(yīng)難以耐受，強(qiáng)烈要求停藥或換藥。用藥依從性=（好+中）/總例數(shù)×100%。

1.4.3不良反應(yīng)? 三組患者接受不同給藥方法后，患者出現(xiàn)不良反應(yīng)如便秘、惡心嘔吐、嗜睡、頭暈、尿潴留、口干多汗等。經(jīng)預(yù)防性處理后，大多患者用藥后3～5 d，副反應(yīng)耐受或消失。

1.4.4平均初始日費用? 比較三組患者鎮(zhèn)痛顯效后維持穩(wěn)定劑量的初始日用量產(chǎn)生費用的平均值。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法? 采用SPSS21.0軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，如方差齊可采用LSD兩兩比較法，計數(shù)資料以（%）表示，采用行×列表？字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1顯效時間? A、B、C三組平均顯效時間分別為（1.53±0.96）d、（4.13±1.71）d和（2.76±0.81）d，三組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（F=22.60，P<0.05）。A組平均顯效時間低于B組和C組，C組平均顯效時間低于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2用藥依從性? 三組患者用藥依從性比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（？字2=28.038，P=0.000）。B組患者依從性優(yōu)于A組和C組，且C組依從性優(yōu)于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3不良反應(yīng)? 三組患者主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為便秘、惡心嘔吐、嗜睡、口干多汗、尿潴留、頭暈。A、B組的便秘發(fā)生率低于C組（P<0.05），但A、B組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（？字2=0.827，P>0.05）;A、C組頭暈發(fā)生率高于B組（P<0.05），但A、C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（？字2=0.267，P>0.05）;其余不良反應(yīng)發(fā)生率三組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4平均初始日費用? A、B、C三組平均初始日費用分別為（39.5±17.13）元/d、（55.25±27.43）元/d和（65.13±27.07）元/d，三組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（F=11.27，P<0.05）;A組初始日費用低于B組和C組（P<0.05），B組與C組對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

癌癥相關(guān)性疼痛在惡性腫瘤患者中占15%～75%[2]，成為目前世界范圍內(nèi)癌癥研究者急需攻克的重大難題。根據(jù)WHO制定的疼痛三階梯治療原則，治療重度癌痛首選強(qiáng)阿片類藥物，近年來疼痛指南已弱化或簡化為二階梯用藥[3]，對于中度癌痛患者提倡直接使用強(qiáng)阿片類藥物。我院常用強(qiáng)阿片類止痛藥物為鹽酸嗎啡即釋片、鹽酸嗎啡緩釋片及鹽酸羥考酮緩釋片，國外研究表明[4-6]鹽酸羥考酮緩釋片可延長患者心電圖QT間期，導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常等心臟副反應(yīng)，而鹽酸嗎啡緩釋片上市時間更長，國內(nèi)有多中心Ⅳ期臨床試驗報道[7]其鎮(zhèn)痛治療效果不受年齡、性別、病種、疼痛類型等因素影響，還能夠有效改善患者生活質(zhì)量。Hammig R[8]等研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡緩釋片在阿片依賴型患者中有很好的療效且能夠長期耐受維持治療，故選此藥作為研究藥物。

鹽酸嗎啡即釋片為NCCN鎮(zhèn)痛指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)癌痛滴定藥物[9]，但也常因服用次數(shù)較多，導(dǎo)致患者依從性及耐受性較低[10]。本研究中，A組患者雖顯效時間較短，但給藥次數(shù)較頻繁，一天至少6次以上，患者夜間睡眠受到干擾，導(dǎo)致依從性較B組、C組差。不良反應(yīng)中頭暈發(fā)生率高于B組（P<0.05），可能與給藥較頻繁，患者夜間休息受干擾相關(guān)。A組平均初始日費用低于B、C組（P<0.05），初始日費用經(jīng)濟(jì)上有很明顯的優(yōu)勢。A組患者用藥管理較復(fù)雜，更適合住院患者選用;院外使用不便，若院外不規(guī)范使用會嚴(yán)重影響治療效果及生活質(zhì)量。

B組患者顯效時間為三組中最長，但達(dá)到維持劑量后依從性為三組中最好，可達(dá)到90%。B組的便秘和頭暈發(fā)生率均低于A組和C組，經(jīng)濟(jì)上優(yōu)勢不明顯。B組滴定方式較簡單，容易管理，不良反應(yīng)較少，更易被臨床中重度癌痛患者接受。

C組平均顯效時間在三組中相對較短，但用藥依從性較B組差，不良反應(yīng)發(fā)生率為三組最高，且初始日用費用經(jīng)濟(jì)上有優(yōu)勢。但臨床上針對既往已經(jīng)服用過較大劑量嗎啡且癌痛未控的中重度癌痛患者可酌情選用，符合癌痛個體化治療原則，但需注意細(xì)節(jié)化處理，仔細(xì)分析癌痛未控的原因，去除原因的同時加輔助用藥，提高中重度癌痛患者生活質(zhì)量。

川東北地區(qū)是一個以農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)為主的區(qū)域，大部分患者來自農(nóng)村，如果在治療中重度癌痛過程中，能通過利用以嗎啡為基礎(chǔ)的最優(yōu)滴定策略，既能最大限度地提高鎮(zhèn)痛效果，又能盡可能減輕患者副反應(yīng)，增加患者依從性的同時還經(jīng)濟(jì)實惠。無疑可為縣城、鄉(xiāng)鎮(zhèn)等基層醫(yī)院的癌痛治療提供更加規(guī)范和有效的保障。本研究樣本量較少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Imanaka K，Tominaga Y，Etropolski M，et al.Ready conversion of patients with well-controlled， moderate to severe， chronic malignant tumor-related pain on other opioids to tapentadol extended release[J].Clin Drug Investig，2014，34（7）：501-511.

[2]Wiffen PJ，Wee B，Derry S，et al.Opioids for cancer pain--an overview of Cochrane reviews[J].Cochrane Database Syst Rev，2017（6）：CD012592.

[3]Robert Twycross.Introducing Pallitive Care[M].第5版.李金祥，譯.北京：人民衛(wèi)生出版社，2017：90.

[4]Juba KM，Khadem TM，Hutchinson DJ，et al.Methadone and Corrected QT Prolongation in Pain and Palliative Care Patients： A Case-Control Study[J].J Palliat Med，2017，20（7）：722-728.

[5]Anghelescu DL，Patel RM，Mahoney DP，et al.Methadone prolongs cardiac conduction inyoung patients with cancer-related pain[J].J Opioid Manag，2016，12（2）：131-138.

[6]Isbister GK，Brown AL，Gill A，et al.QT interval prolongation in opioid agonist treatment： analysis of continuous 12-lead electrocardiogram recordings[J].Br J Clin Pharmacol，2017，83（10）：2274-2282.

[7]于世英，邱紅，馬振山，等.鹽酸嗎啡緩釋片治療癌癥疼痛的臨床療效分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2004（6）：14-19.

[8]Hammig R，Kohler W，Bonorden-Kleij K，et al.Safety and tolerability of slow-release oral morphine versus methadone in the treatment of opioid dependence[J].J Subst Abuse Treat，2014，47（4）：275-281.

[9]NCCN.PracticeGudelines in Adult Cancer Pain[S].V.2.2017.

[10]程凱，蔡紅，魏陽，等.鹽酸羥考酮緩釋片與鹽酸嗎啡緩釋片治療中度癌痛回顧性分析[J].中國藥師，2014，17（7）：1170-1172.

收稿日期：2018-10-31;修回日期：2018-11-10

編輯/楊倩