天麻鉤藤顆粒聯(lián)合美多芭治療帕金森病的臨床研究

王鄭 賴天寶 王小西 李曉峰

[摘要] 目的 研究天麻鉤藤顆粒聯(lián)合美多芭治療帕金森?。≒D）的臨床效果。 方法 選擇2016年4月～2018年2月在杭州市第七人民醫(yī)院接受治療的PD患者174例，按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各87例。對(duì)照組予以美多芭治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上再增服天麻鉤藤顆粒治療，兩組均治療3個(gè)月，3個(gè)月為1個(gè)療程。對(duì)比兩組療效、炎性指標(biāo)及氧化應(yīng)激指標(biāo)，帕金森評(píng)分量表（UPDRS）評(píng)分和簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分，以及用藥安全性。 結(jié)果 觀察組總有效率為96.55%，明顯高于對(duì)照組（88.51%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療3個(gè)月后兩組白細(xì)胞介素-4和超氧化物歧化酶水平高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組;兩組腫瘤壞死因子-α和丙二醛水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。治療3個(gè)月后兩組MMSE評(píng)分明顯高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組;兩組UPDRS評(píng)分明顯低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。觀察組的不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.90%，與對(duì)照組（9.20%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 天麻鉤藤顆粒聯(lián)合美多芭治療PD效果顯著，可有效改善患者的炎性狀態(tài)及氧化應(yīng)激水平，同時(shí)改善其認(rèn)知功能，藥物的安全性較好，值得給予推廣。

[關(guān)鍵詞] 天麻鉤藤顆粒;美多芭;帕金森病

[中圖分類號(hào)] R742.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）01（b）-0063-05

[Abstract] Objective To study the clinical efficacy of Tianma Gouteng Granules combined with Madopar in the treatment of Parkinson disease （PD）. Methods From April 2016 to February 2018， 174 patients with PD admitted in Hangzhou Seventh People′s Hospital were selected. According to the random number table method， the patients were divided into observation group and control group， 87 cases in each group. The control group was treated with Madopar and the observation group was treated with Tianma Gouteng Granules on the basis of the control group. The two groups were treated for 3 months， 3 months was 1 course of treatment. The efficacy， inflammatory index， oxidative stress index， unified parkinson disease rating scale （UPDRS）， mini mental state examination （MMSE） and medication safety were compared. Results The total effective rate of the observation group was 96.55%， which was significantly higher than 88.51% of the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After 3 months of treatment， the level of nterleukin-4 and superoxide dismutase in both groups was higher than that before treatment， and the level in the observation group was higher than that in the control group， tumor necrosis factor-α and malonaldehyde level in the two groups was lower than before treatment， and the observation group was lower than the control group， the differences were statistically significant（all P < 0.05）. After 3 months of treatment， the MMSE score of the two groups was significantly higher than that before treatment， and the observation group was higher than that of the control group， the UPDRS scores of the two groups were significantly lower than those before treatment， and the observation group was lower than that of the control group， the differences were statistically significant （all P < 0.05）. The total incidence of adverse reactions in the observation group was 6.90%， compared with 9.20% of the control group， the difference was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Tianma Gouteng Granules combined with Madopar is effective in the treatment of PD. It can effectively improve the inflammatory state and oxidative stress level of patients， and improve their cognitive function. The drug is safe and worthy of promotion.

[Key words] Tianma Gouteng Granules; Medopar; Parkinson disease

臨床上，帕金森?。≒arkinson disease，PD）作為一類神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，在60歲以上的群體中具有較高的發(fā)病率。有報(bào)道指出，PD在我國(guó)65歲以上的人群當(dāng)中統(tǒng)計(jì)的發(fā)病率高達(dá)1.7%，由于患者大都伴隨運(yùn)動(dòng)遲緩和姿態(tài)步態(tài)障礙，以及靜止型微顫和肌強(qiáng)直等癥狀，可能會(huì)較大程度地影響其生活質(zhì)量[1]。關(guān)于PD的發(fā)病，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其主要?dú)w屬“虛損”范疇，又可稱為“顫痙”，病變則處于腎、脾、肝等器官[2]。當(dāng)前關(guān)于PD的治療，主要是給予西醫(yī)對(duì)癥治療，雖然具有一定效果，但依舊未能遏制疾病的進(jìn)展。以左旋多巴為主要成分的美多芭雖然能夠替代患者腦部多巴胺抑制有關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的下降，但單獨(dú)地長(zhǎng)期應(yīng)用則可能會(huì)發(fā)生療效減退和劑末效應(yīng)等情況，因此尋找新型用藥方案十分必要。近年來(lái)，隨著祖國(guó)醫(yī)學(xué)在臨床上的應(yīng)用逐漸引起重視，中西醫(yī)結(jié)合的治療措施對(duì)PD可能具有更加顯著的治療效果[3]。天麻鉤藤顆粒即為一種治療針對(duì)性較強(qiáng)的藥物，其所含的天麻和鉤藤，以及益母草等中藥材具有活血、安神，以及神經(jīng)保護(hù)等重要的藥理作用。本文通過(guò)聯(lián)用天麻鉤藤顆粒以及美多芭治療PD，旨在為臨床PD的診治提供科學(xué)的數(shù)據(jù)支持和方案參考，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年4月～2018年2月在杭州市第七人民醫(yī)院接受治療的PD患者174例。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各87例。其中觀察組男41例，女46例;年齡55～69歲，平均（63.67±1.02）歲;病程3個(gè)月～8年，平均（4.36±1.03）年。對(duì)照組男42例，女45例;年齡57～71歲，平均（63.74±1.19）歲;病程4個(gè)月～7年，平均（4.41±1.12）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足2016年版《中國(guó)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]中關(guān)于PD的診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡>50歲;③入院1個(gè)月內(nèi)無(wú)服用天麻鉤藤顆粒以及左旋多巴類藥物史者;④可嚴(yán)格根據(jù)醫(yī)囑服藥，且定期進(jìn)行隨訪者;⑤患者的監(jiān)護(hù)人均對(duì)此次研究知情同意，并已簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的癡呆亦或是精神類疾病者;②有特發(fā)型震顫者;③有帕金森疊加性綜合征者;④有惡性腫瘤者;⑤有心、腎、肝、腦等器質(zhì)性疾病者;⑥有血液疾病、感染性疾病以及免疫類疾病者。本研究已經(jīng)得到了醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的評(píng)審?fù)ㄟ^(guò)。

1.2 方法

對(duì)照組予以美多芭[上海羅氏制藥公司，規(guī)格：左旋多巴200 mg與芐絲肼50 mg（相當(dāng)于鹽酸芐絲肼57 mg），生產(chǎn)批號(hào)：20150216]，劑量為125 mg/次，2次/d，而后每隔1周另增加125 mg/d，但最終每日用量需<1 g，3次/d，以3個(gè)月為1個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上再增服天麻鉤藤顆粒[產(chǎn)自成都的九芝堂金鼎藥業(yè)公司，規(guī)格：每袋裝10 g;每袋裝5 g（無(wú)糖型），生產(chǎn)批號(hào)：20150323]，劑量為5 g/次，3次/d，以3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 炎性指標(biāo)及氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè)? 在治療前及治療3個(gè)月后的晨間提取兩組患者的空腹靜脈血4 mL，在4℃環(huán)境下給予12 cm離心半徑3000 r/min離心15 min分離血清。通過(guò)日本日立公司生產(chǎn)的7600-020型全自動(dòng)生化分析儀以及酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素-4（IL-4）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），以及超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA），有關(guān)試劑盒均購(gòu)自上海的酶聯(lián)生物科技公司（生產(chǎn)批號(hào)：20150822）。

1.3.2 認(rèn)知功能評(píng)價(jià)? 在治療前及治療3個(gè)月后應(yīng)用帕金森評(píng)分量表[5]（UPDRS）和簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表[6]（MMSE）對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中UPDRS包括：①日常生活活動(dòng);②運(yùn)動(dòng)評(píng)分;③精神行為和情緒;④并發(fā)癥。每項(xiàng)分值為0～4分，得分越高表示患者的生活質(zhì)量也越差。MMSE評(píng)分包括：①時(shí)間定向力;②地點(diǎn)定向力;③即刻記憶;④注意力和計(jì)算力;⑤延遲記憶;⑥語(yǔ)言;⑦視空間?？傆?jì)30個(gè)題目，每題0～1分，分值越高表示患者的認(rèn)知狀態(tài)越好。

1.3.3 安全性? 記錄觀察兩組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

兩組均治療1個(gè)療程后比較療效。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為，顯效：患者的臨床癥狀基本消失，且UPDRS評(píng)分下降>50%;有效：患者的臨床癥狀有所改善，且UPDRS評(píng)分下降25%～50%;無(wú)效：患者仍有臨床癥狀，且UPDRS評(píng)分下降<25%，或者癥狀加重[7]?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過(guò)SPSS 21.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

觀察組總有效率為96.55%，明顯高于對(duì)照組（88.51%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組炎性指標(biāo)及氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

治療前兩組的炎性指標(biāo)及氧化應(yīng)激指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療3個(gè)月后兩組IL-4和SOD水平高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組;TNF-α和MDA水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組UPDRS評(píng)分和MMSE評(píng)分的比較

治療前兩組UPDRS評(píng)分和MMSE評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療3個(gè)月后兩組MMSE評(píng)分明顯高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組;兩組UPDRS評(píng)分明顯低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組用藥安全性比較

觀察組的不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.90%，與對(duì)照組（9.20%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

PD屬于較為常見(jiàn)的一種運(yùn)動(dòng)障礙型疾病，其發(fā)病率在神經(jīng)變性類疾病中長(zhǎng)期位居前列，據(jù)統(tǒng)計(jì)，當(dāng)前我國(guó)65歲以上老年人中PD的發(fā)病率甚至高達(dá)1%，對(duì)患者的日常生活造成了較大的影響[8-9]。關(guān)于PD的發(fā)病機(jī)制目前仍未明晰，但有報(bào)道指出，其可能與機(jī)體的免疫炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激等因素有關(guān)[10-12]。其主要癥狀包括靜止型震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩及姿勢(shì)步態(tài)欠穩(wěn)等，對(duì)其治療也通常局限在癥狀性治療，不可逆轉(zhuǎn)PD的進(jìn)展性趨勢(shì)，因此，尋找有效的治療方案逐漸引起了臨床醫(yī)務(wù)工作者的重視。

本研究分析后發(fā)現(xiàn)，觀察組的總有效率為96.55%，明顯高于對(duì)照組的88.51%（P < 0.05），提示觀察組應(yīng)用天麻鉤藤顆粒以及美多芭治療后的效果明顯更好。分析原因，主要是因?yàn)閮煞N藥物從中西醫(yī)角度產(chǎn)生了較好的協(xié)同增效作用[13-14]。具體而言，美多芭屬于左旋多巴和芐絲肼的復(fù)方制劑，其中芐絲肼是一種外周多巴脫羧酶的抑制劑，而左旋多巴則是多巴胺的前體，其可于芳香族的L-氨基酸脫羧酶的作用下形成多巴胺，進(jìn)而緩解患者的運(yùn)動(dòng)障礙，達(dá)到治療效果[15-16]。而天麻鉤藤顆粒所含的中藥材中，天麻和鉤藤可發(fā)揮平肝熄風(fēng)止痙的作用，石決明可發(fā)揮平肝潛陽(yáng)的作用，牛膝可發(fā)揮引血下行和活血通淋的作用，益母草具有活血利水的功效，杜仲和桑寄生可補(bǔ)益肝腎，首烏藤和茯苓具有寧心安神的功效，上述諸藥合用，共奏鎮(zhèn)肝熄風(fēng)和舒筋止顫的功效。因此，將美多芭與天麻鉤藤顆粒聯(lián)用所產(chǎn)生的治療效果更佳。同時(shí)，IL-4在調(diào)節(jié)機(jī)體中T細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞自身的分化和活化，以及在免疫應(yīng)答等過(guò)程當(dāng)中具有重要作用，其可抑制機(jī)體中Th1及Th17細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，針對(duì)PD細(xì)胞因子朝Th1及Th17偏移的狀態(tài)具有較好的抑制效果，并可使初始的CD4+T細(xì)胞朝著Th2細(xì)胞逐漸分化[17-18]。同時(shí)，其還能促使Th2細(xì)胞不斷活化以達(dá)到抑制Th1亞群的作用，并能抑制患者的小膠質(zhì)細(xì)胞自身的吞噬能力，進(jìn)一步介導(dǎo)Th2的免疫應(yīng)答，最終強(qiáng)化了M2小膠質(zhì)細(xì)胞的不斷活化。TNF-α作為臨床常用的炎性監(jiān)測(cè)因子，其與PD的發(fā)病也密切相關(guān)，在正常范圍內(nèi)，其對(duì)機(jī)體具有較好的保護(hù)性作用，但若過(guò)量釋放，則可能對(duì)患者機(jī)體產(chǎn)生免疫病理性損傷。這主要是因?yàn)镻D患者腦內(nèi)炎性因子水平的上升能夠經(jīng)由血腦屏障而進(jìn)入到血循環(huán)中，并誘發(fā)炎性反應(yīng)，進(jìn)而致使神經(jīng)元受損和凋亡。SOD和MDA均為氧化應(yīng)激指標(biāo)，其中SOD作為機(jī)體中清除氧自由基的一類重要物質(zhì)，其可對(duì)抗和阻斷機(jī)體內(nèi)氧自由基針對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生的損害，進(jìn)而及時(shí)地修復(fù)已受損的細(xì)胞。MDA屬于脂質(zhì)氧化的一類最終產(chǎn)物，其水平的下降通常預(yù)示著機(jī)體中脂質(zhì)的過(guò)氧化及神經(jīng)元的損傷程度下降，而此種變化對(duì)于PD的病情變化具有較好的指示性意義。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組IL-4和SOD水平高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組;兩組TNF-α和MDA水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（均P < 0.05），這提示了觀察組治療后患者的炎性狀態(tài)以及氧化應(yīng)激水平均得到了更加明顯地改善。原因可能是因?yàn)橛^察組的綜合療法更好地改善了患者的病情癥狀，緩解了機(jī)體的炎性狀態(tài)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終使得上述指標(biāo)明顯改善[19]。此外，MMSE評(píng)分和UPDRS評(píng)分均是評(píng)價(jià)認(rèn)知功能的問(wèn)卷方式，本研究顯示，治療后兩組的MMSE評(píng)分明顯高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組;兩組的UPDRS評(píng)分明顯低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（均P < 0.05），這提示了觀察組治療后的認(rèn)知功能也得到了更加明顯的改善。原因主要是因?yàn)樘炻殂^藤顆粒中天麻素和黃芩苷等成分，可較好地保護(hù)患者的多巴胺能有關(guān)神經(jīng)元，并對(duì)黑質(zhì)區(qū)的能量代謝也具有較好的改善作用，還可明顯降低患者腦部乙酰膽堿酯酶的活性，最終更好地改善了PD患者的認(rèn)知功能[20-21]。最后，本研究結(jié)果顯示，觀察組的不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.90%，與對(duì)照組的9.20%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），這說(shuō)明了觀察組所應(yīng)用的綜合性治療方案具有較高的用藥安全性。原因主要是因?yàn)橛^察組增加的藥物天麻鉤藤顆粒屬于中藥制劑，具有低毒及藥性溫和等特點(diǎn)，不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)。這在劉曉玲[22]的報(bào)道中也有類似的結(jié)論。

綜上所述，應(yīng)用天麻鉤藤顆粒以及美多芭聯(lián)合治療PD患者，不僅還可有效改善患者的炎性狀態(tài)及氧化應(yīng)激水平，同時(shí)還能改善其認(rèn)知功能，藥物的安全性較好，效果顯著，值得給予推廣。

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（收稿日期：2018-06-26? 本文編輯：封? ?華）