甘丙肽與人類代謝綜合征關(guān)系的研究進展*

郭麗麗

(滁州學(xué)院體育學(xué)院，安徽 滁州 239000)

代謝綜合征是臨床上常見的慢性代謝性疾病，表現(xiàn)為中心性肥胖、血脂紊亂、胰島素抵抗、高血壓等，能夠引起糖尿病和心血管疾病，是導(dǎo)致死亡的第三大病因。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，我國代謝綜合征患者人數(shù)和增長率均居世界第一[1]。代謝綜合征發(fā)病機制復(fù)雜，其中，輕度慢性炎癥是一個首要的因素，如不加以控制，輕度慢性炎癥極有可能最終誘發(fā)胰島素抵抗、肥胖、糖尿病、冠心病和腦中風(fēng)[2]。輕度慢性炎癥主要由單核巨噬細胞、內(nèi)皮細胞分泌產(chǎn)生一系列的炎癥因子誘導(dǎo)形成。其中腫瘤壞死因子 α(TNF-α)、白介素-1(IL-1) 、白介素-8(IL-8)是重要的炎癥因子，每一種因子都能夠加速代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展，也能反映出代謝綜合征患者身體的炎癥狀態(tài)[2]。因此預(yù)防和降低機體輕度慢性炎癥，是治療代謝綜合征的一個重要策略。本文就甘丙肽對代謝綜合癥的相關(guān)方面的影響作一綜述。

甘丙肽(Galanin, GAL)由 29 個氨基酸殘基組成的多肽，而在人類，由 30 個氨基酸殘基組成的多肽.甘丙肽是其 N 端及 C 端分別為甘氨酸及丙氨酸殘基，故得其名[3]。有促進攝食，抑制胃腸蠕動，調(diào)制痛覺、促進下丘腦激素釋放等生理功能，在肥胖、糖尿病和早老性癡呆等發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[4]。

1 C反應(yīng)蛋白與胰島素抵抗

當(dāng)前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多生物標(biāo)記物等指標(biāo)，這些指標(biāo)均可以反映胰島素抵抗的程度。其中PPARγ是調(diào)節(jié)胰島素信號傳導(dǎo)的標(biāo)記物之一，它可以增加3-磷脂酰肌醇激酶表達和GLUT4基因表達含量，其中對胰島素敏感性有關(guān)的增敏劑吡格列酮和羅格列酮已經(jīng)得到了相關(guān)研究實驗的證實。將小鼠中的PPARγ基因敲除后，它的胰島素敏感性和羅格列酮的效應(yīng)被嚴重降低。以上充分說明PPARγ是導(dǎo)致心血管疾病、胰島素抵抗和糖尿病的獨立危險因子[5]。

C反應(yīng)蛋白(CRP)是由炎性淋巴因子(TNF-α、IL-1、IL- 6)刺激肝臟中的上皮細胞所產(chǎn)生的，并存在于急性炎癥患者的血漿中由Tillet在1930年發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)有的研究表明CRP能夠?qū)υ鰪姲准毎麣⒕δ苡幸欢ǖ淖饔?，具體表現(xiàn)在殺傷和吞噬作用方面，其機制之一是通過結(jié)合染色體激活補體的經(jīng)典途徑，最近發(fā)現(xiàn)CRP與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后和胰島素抵抗密切相關(guān)。高CRP水平人群發(fā)展為代謝綜合征的風(fēng)險極高，可作為檢測胰島素抵抗的新指標(biāo)[6]。

研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群及肥胖小鼠的肝臟、胰腺、腦、肌肉和脂肪組織中，TNF-α、IL-6及 IL-1β表達水平顯著升高， 出現(xiàn)葡葡糖耐受不良。 另外，胰島素受體底物 1 的絲氨酸的磷酸化與TNF-α的濃度有關(guān)，磷酸化以后的胰島素受體的功能就不能發(fā)揮正常作用，從而導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4) 膜轉(zhuǎn)位障礙，形成胰島素抵抗。而CRP 主要是由IL-6、IL-1、TNF-α刺激肝臟上皮細胞合成的。CRP 可以增加巨噬細胞炎癥因子的合成。組織炎癥損傷導(dǎo)致血漿中 CRP 濃度的異常升高，CRP 濃度水平與體重指數(shù)和腰圍呈現(xiàn)明顯相關(guān)性，與體內(nèi)炎癥的嚴重程度具有正相關(guān)性。資料表明，CRP 與代謝綜合征的相關(guān)生理生化指標(biāo)密切相關(guān)，與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)[7]。

高血糖能夠促進胰島β細胞分泌大量 IL-6，后者促進β細胞分化增殖并且產(chǎn)生大量免疫球蛋白G(IgG)，導(dǎo)致 T 淋巴細胞過度激活，在細胞毒和細胞因子相互作用下，引起胰島β細胞發(fā)生細胞凋亡，從而導(dǎo)致CRP濃度增高。慢性炎癥刺激體內(nèi)的脂肪細胞分泌大量促炎活性因子如 IL-6 和 TNF-α，從而可促進肝臟 CRP 的合成增高。

2 甘丙肽對機體血糖代謝的影響

資料顯示，甘丙肽能提高動物的胰島素敏感性，對調(diào)節(jié)血糖平衡有積極的作用。在耐力運動中，人體會消耗ATP來提供活動所需的能量。在運動的初始階段，主要依靠肌糖原的氧化分解來滿足ATP的供應(yīng)，隨著運動的繼續(xù)進行肌糖原會著漸減少甚至虧空，而在運動的過程中，肌細胞不斷收縮，這種運動刺激和骨骼肌中不斷減少的肌糖原會使越來越多的GLUT4從骨骼肌細胞膜內(nèi)轉(zhuǎn)移到細胞膜上，同時研究表明，代謝綜合征患者在一段時間的耐力訓(xùn)練后體內(nèi)GLUT4mRNA的數(shù)量及表達都較非運動者有較明顯的提升，這樣就使得耐力運動下肌細胞膜外增多的GLUT4表達增加，從而促進肌細胞對血糖的吸收增多。肌細胞在這一過程的介入導(dǎo)致脂肪細胞對葡萄糖的吸收相對減少，從而避免了過度的肥胖導(dǎo)致對二型糖尿病的進一步加劇。

耐力運動通過消耗骨骼肌內(nèi)糖原促進脂肪分解成脂肪酸提供人體運動的能源，同時可以增加骨骼肌表面的GLUT4數(shù)量和提高胰島素活性。另外，在甘丙肽受體1的作用下減少了胰島素分泌降低了胰島素抵抗同時提高了GLUT4的活性。綜合來看，有助于減少脂肪和促進骨骼肌對血糖的吸收。

有氧運動一直被認為是一種防治糖尿病的最佳運動方式。代謝綜合征患者無論是進行有氧耐力運動還是抗組運動，對于患者體內(nèi)脂肪含量的減少都具有積極的作用，但是，單純的進行有氧運動練習(xí)對于代謝綜合征炎癥反應(yīng)的減輕更具有積極意義。提示養(yǎng)成積極健康的生活方式比如養(yǎng)成耐久跑的習(xí)慣對于代謝綜合征患者健康狀況的改善具有積極的作用，也是進行非物質(zhì)治療的重要手段，同時也是臨床進行藥物治療的有益補充。

長期系統(tǒng)的耐力運動，運動肌脂肪酸氧化供能的比例提高，會動員更多的脂肪分解成脂肪酸進行氧化供能，加速了脂肪的消耗同時脂肪水解酶的作用存在抑制了脂肪的生成。與此同時，隨著運動時間的推移，肌糖原含量不斷減少甚至虧空，不僅預(yù)防了肌糖原長期飽和造成的胰島素抵抗，于此同時，骨骼肌在運動的刺激下會使人體產(chǎn)生更多的GLUT4mRNA并表達還可以使GLUT4從肌細胞膜內(nèi)轉(zhuǎn)移到膜外，為肌糖原的補充提供了必要的前提條件。若運動結(jié)束后注入甘丙肽受體1，會改善胰島素抵抗，提高胰島素和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的活性，也有助于GLUT4轉(zhuǎn)移到細胞膜表面。由此推斷，通過系統(tǒng)耐力訓(xùn)練和甘丙肽受體1的治療，可以通過消除胰島素抵抗，促進脂肪水解供能，增強骨骼肌吸收血糖的能力，一定程度上減緩了肥胖的發(fā)展，同時也對代謝綜合征起到了預(yù)防和治療。

甘丙肽能提高動物的胰島素敏感性，對調(diào)節(jié)血糖平衡有積極的作用。第一，動物肥胖時，甘丙肽血清水平顯著上升[8]。免疫實驗數(shù)據(jù)表明，甘丙肽熒光標(biāo)記在支配胰島的交感神經(jīng)末梢和胰島細胞均有發(fā)現(xiàn)，這充分表明β細胞內(nèi)同時含有甘丙肽與胰島素，從形態(tài)學(xué)來說，這也是甘丙肽與胰島素存在功能聯(lián)系的事實。我們之前動物研究證實，甘丙肽有顯著促進 GLUT4 膜轉(zhuǎn)位的功能，增加胰島素敏感性，從而促進葡萄糖攝取。GLUT4 不斷在細胞膜與囊泡膜之間循環(huán)。安靜時快速的內(nèi)化和緩慢的外移使絕大多數(shù) GLUT4 保留在囊泡膜上，僅有少數(shù)位于細胞膜上。當(dāng)胰島素或運動刺激時，激活囊泡相關(guān)蛋白 2(VAMP2) ，導(dǎo)致 GLUT4 的內(nèi)化減慢而外移加速，此時絕大多數(shù) GLUT4 轉(zhuǎn)位至細胞膜上，達到一個新的平衡。刺激過后 GLUT4 分布又恢復(fù)到原來的狀態(tài)。我們以前的動物實驗研究中，曾將運動作為促進甘丙肽分泌的一種輔助手段，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘丙肽受體拮抗劑 M35 確實能抑制內(nèi)源性甘丙肽發(fā)揮本身的作用，通過觀察大鼠血糖濃度、胰島素濃度、甘丙肽分泌量、胰島素敏感性和 GLUT4 mRNA 表達的變化，測定骨骼肌細胞外膜GLUT4及內(nèi)膜上 GLUT4 的數(shù)量，我們發(fā)現(xiàn)，運動作為促進甘丙肽分泌的一種輔助手段能夠使得甘丙肽濃度增加，能夠較明顯提升GLUT4 mRNA 表達水平和 GLUT4 的膜轉(zhuǎn)位量， 通過降低胰島素抵抗來促進葡萄糖的轉(zhuǎn)運[9-13]。由此我們可以看出，甘丙肽在葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運和調(diào)節(jié)機體血糖平衡中扮演了非常重要的角色。

3 甘丙肽對機體炎癥發(fā)生的影響

甘丙肽具有抗炎作用。在人工誘導(dǎo)的動物神經(jīng)炎癥模型中，甘丙肽 mRNA 表達量顯著升高。在慢性憩室炎病人的腸道神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)甘丙肽表達水平顯著增加，并且與癥狀嚴重程度呈正相關(guān)性[14]。另外，組織炎癥能夠影響甘丙肽的表達量。角叉菜膠誘導(dǎo)足部炎癥大鼠模型的表皮、真皮細胞和巨噬細胞中甘丙肽表達顯著增加[15]， 在佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠骨髓中的單核細胞甘丙肽表達也顯著增加[16]。 體外研究表明，人角蛋白細胞培養(yǎng)過程中給予白色念珠菌或脂多糖(LPS)后，甘丙肽表達顯著增加。另外，TNF-α或IL-1 孵育的牛嗜鉻細胞同樣出現(xiàn)甘丙肽高表達，并且呈現(xiàn)劑量和時間依賴性[17]。Talero等通過腹腔注射甘丙肽的實驗方法，發(fā)現(xiàn)在三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的大鼠急性結(jié)腸炎后，粘膜損傷程度和炎癥部位中性粒細胞浸潤及TNF-α的水平呈現(xiàn)出明顯降低趨勢[18]。另外，皮下注射甘丙肽能夠顯著降低 TNF-α和 IL-1β水平，增加甘丙肽受體 2 (GalR2) 表達水平[19]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，甘丙肽受體2(GalR2 )過表達小鼠神經(jīng)膠質(zhì)細胞能夠抑制 LPS 引起的 TNF-α產(chǎn)生[20]，提示甘丙肽主要是通過 GalR2 發(fā)揮抗炎作用。這些研究結(jié)果提示，甘丙肽通過免疫細胞參與了炎癥反應(yīng)，甘丙肽與機體炎癥呈現(xiàn)正相關(guān)性，甘丙肽能夠拮抗炎癥的發(fā)生發(fā)展。甘丙肽與胰島素抵抗、慢性炎癥過程之間存在內(nèi)在聯(lián)系。由此可推測，甘丙肽可以通過抗炎和調(diào)節(jié)血糖平衡，影響胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展。

4 甘丙肽對機體高血壓發(fā)生的影響

Fang P等[21]發(fā)現(xiàn)，肥胖并有高血壓的患者與肥胖對照組相比，其血漿甘丙肽水平明顯降低，而甘丙肽水平在肥胖者與非肥胖者對照組相比，非肥胖者的甘丙肽水平顯著增加。此外，在肥胖組甘丙肽水平與舒張壓、胰島素和甘油三酯水平呈正相關(guān)，同時已經(jīng)證實甘丙肽水平的高低是肥胖患者特征，這說明甘丙肽水平可作為預(yù)測肥胖患者高血壓的發(fā)展新的生物標(biāo)志物。目前關(guān)于甘丙肽對機體高血壓發(fā)生的機制的影響暫無相關(guān)資料。

5 小 結(jié)

甘丙肽能提高動物的胰島素敏感性，具有調(diào)節(jié)血糖平衡作用，同時也具有抗炎作用。甘丙肽作為一種重要的調(diào)節(jié)因子在多種生理過程中都起著重要的調(diào)節(jié)作用，但是甘丙肽在代謝綜合征患者體內(nèi)其升高還是降低？其相關(guān)機制是什么？代謝綜合征患者甘丙肽與炎癥因子是否有相關(guān)性，這些都是值得我們未來去探討的問題。了解甘丙肽、炎癥因子和代謝綜合征三者之間聯(lián)系，加深對甘丙肽功能作用和代謝綜合征發(fā)病機制的認識；臨床上為防治肥胖癥和糖尿病，為探索減肥和降低胰島素抵抗的有效藥物提供實驗依據(jù)，有重要的理論和臨床的意義。