硅油對視神經(jīng)的毒性作用

許 菁，王 方

0引言

自Cibis等[1]首次開展玻璃體腔內(nèi)注入硅油以治療復(fù)雜性視網(wǎng)膜脫離至今，玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)得到了極大的發(fā)展，使得一些以往認為不可治愈的視網(wǎng)膜脫離復(fù)位成為可能。臨床應(yīng)用結(jié)果表明，硅油在眼科手術(shù)中的使用明顯提高了視網(wǎng)膜復(fù)位率和視力，使原發(fā)性視網(wǎng)膜脫離的復(fù)位率達到了90%以上[2-3]。國外眾多學(xué)者認為，硅油作為一種眼內(nèi)填充材料，具有較高的安全性和有效性[4-5]，對視網(wǎng)膜不會造成毒性作用，但是該結(jié)論一直存在爭議。部分國內(nèi)專家學(xué)者認為，硅油填充玻璃體腔后隨著時間延長，潛在的毒性作用時刻存在，主要包括眼內(nèi)壓變化、角膜變性和視網(wǎng)膜節(jié)細胞(retinal ganglion cell，RGC)減少[3,6-7]。此外，臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，患者在硅油填充一段時間后會出現(xiàn)不明原因的視力丟失和中心暗點，這種改變會隨著硅油填充時間的延長而進展[8-9]。Morphis等[10]通過對50例硅油填充1a以上的患者進行回顧性研究后發(fā)現(xiàn)，28%患者眼壓雖然正常，但是出現(xiàn)了視神經(jīng)萎縮，并且40%患者視力僅維持在手動水平。因此，繼發(fā)性視神經(jīng)病變成為患者取出硅油后視網(wǎng)膜達到解剖結(jié)構(gòu)復(fù)位而視力仍然低下的主要原因之一。這種硅油性視神經(jīng)萎縮的原因除了與RGC減少有關(guān)，還有哪些原因？本文將通過近年文獻復(fù)習(xí)進行闡述。

1硅油的理化性質(zhì)

硅油又稱為聚二甲基硅氧烷(poly dimethylsiloxane，PDMS)，是由硅氧烷直鏈構(gòu)成的重復(fù)單元(-Si-O)和各種有機側(cè)鏈(自由基側(cè)群)共同形成的液態(tài)聚合體[8,11]。其理化性質(zhì)穩(wěn)定，潤滑，疏水，易去除，不被吸收，不可降解[9,12]。硅油作為眼內(nèi)填充物主要有以下特點：(1)良好的生物相容性：具有化學(xué)惰性和永久性，可提供長期視網(wǎng)膜支持[13]；(2)光學(xué)透明性：硅油的屈光指數(shù)為1.404，玻璃體的屈光指數(shù)為1.3345～1.3348，兩者相接近[14-15]，并且硅油在玻璃體腔內(nèi)不影響光的通透以及術(shù)中、術(shù)后對眼底的觀察，也不影響術(shù)后的全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)治療，有利于術(shù)后視力恢復(fù)；(3)黏稠度適中：臨床應(yīng)用的硅油黏度一般為1 000～5 000mm2/s，比重為0.97g/cm3[7]，能方便地注入和吸出。同時，硅油的黏度特性能限制玻璃體腔內(nèi)細胞的增生和生化介質(zhì)的移動，限制增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferative vitreoretinopathy，PVR)的發(fā)生和發(fā)展，具有機械性抑制纖維增生膜的牽引、防止纖維收縮的作用[16]；(4)有效封閉裂孔：硅油與水之間存在表面張力，為40mN/m，能對視網(wǎng)膜產(chǎn)生良好的頂壓作用并封閉裂孔。因為表面張力可使硅油小泡融合，所以硅油不易進入前房和視網(wǎng)膜下，進入視網(wǎng)膜下及前房的硅油也可能自動回縮[7,17]；(5)填充作用持久、穩(wěn)定，能防止出血和眼球萎縮[18]；(6)有抗病毒和抗菌效果：其可能的作用機制是剝奪微生物營養(yǎng)和潛在毒性作用，達到在眼內(nèi)抗感染的效果，可用于眼內(nèi)炎的治療[19]。

基于上述多方面原因，硅油被認為是一種較理想的玻璃體腔內(nèi)填充物。然而，眼內(nèi)填充硅油一個最棘手的問題是硅油乳化。由于填充時間長、填充不完全(運動空間加大，重復(fù)剪切力增加)、眼內(nèi)表面活性劑(包括血清、纖維蛋白、纖維蛋白原、低密度脂蛋白甚至是滅菌洗滌劑的殘留)等原因，加速了硅油乳化過程即硅油和眼內(nèi)液這兩種液體介質(zhì)表面張力不同所導(dǎo)致的硅油在眼內(nèi)液中分散，自行分離出硅油小泡，呈粉塵狀顆粒游動于玻璃體腔、前房，或黏附在角膜后表面、小梁網(wǎng)間隙、視網(wǎng)膜表面等結(jié)構(gòu)，從而引起角膜帶狀變性、并發(fā)性白內(nèi)障、繼發(fā)青光眼、硅油進入內(nèi)界膜、視網(wǎng)膜下膜形成、視神經(jīng)損害等一系列并發(fā)癥[6,9,20]。

2硅油對視神經(jīng)的毒性作用

Saitoh等[21]通過光學(xué)顯微鏡(light microscopy，LM)和透射電子顯微鏡(transmission electron microscopy，TEM)觀察到硅油填充眼的視神經(jīng)出現(xiàn)髓鞘溶解和空泡形成現(xiàn)象，利用組織學(xué)和能量分散X射線分析(energy dispersive X-ray analysis，EDXA)技術(shù)分析空泡內(nèi)電子致密點，識別出有機硅成分，而在對照組中未觀察到致密點，故而認為視神經(jīng)脫髓鞘和空泡化可能是硅油毒性作用的證據(jù)。關(guān)于硅油對視神經(jīng)的毒性作用，有不同的報道認為硅油與視神經(jīng)接觸后通過多個途徑對其產(chǎn)生影響。

2.1硅油對視神經(jīng)的直接作用(1)硅油乳化：硅油乳化的發(fā)生率約為0.7%～40%[22]，視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelial，RPE)細胞、膠質(zhì)細胞和巨噬細胞等吞噬乳化的硅油顆粒，然后遷移、擴散，通過各種生理間隙(如Müller細胞之間的空隙)和病理間隙進入視神經(jīng)鞘膜內(nèi)，引起視神經(jīng)病變[23]。硅油甚至可以在顱內(nèi)遷移，是一種相對罕見的并發(fā)癥[9]。Kim等[24]報道了1例左眼硅油植入術(shù)后9mo的女性患者，計算機斷層掃描(CT)顯示左側(cè)視神經(jīng)交叉處和顱內(nèi)視神經(jīng)處有硅油滴形成的高密度結(jié)節(jié)性影，類似于蛛網(wǎng)膜下腔出血影。Shanmugam等[25]報道了另1例類似病例，患者左眼行硅油填充術(shù)后4wk突然出現(xiàn)右眼顳側(cè)視野缺損，確定硅油滴位于左側(cè)視神經(jīng)和視交叉處，以介入治療的方式去除神經(jīng)內(nèi)硅油滴后，右眼視野缺損得到極大改善。此外，視網(wǎng)膜上的乳化顆粒可引起慢性炎癥反應(yīng)[4]，加重視錐、視桿細胞水腫和細胞層間水腫，從而導(dǎo)致中心視力的丟失。有研究表明，對于硅油術(shù)后不明原因的視網(wǎng)膜水腫和視網(wǎng)膜變薄，僅僅通過硅油取出即可改善這些結(jié)構(gòu)改變[26]。(2)硅油的細胞毒性：硅油與視神經(jīng)細胞密切接觸后可發(fā)生神經(jīng)元細胞變性、神經(jīng)元細胞數(shù)量減少以及視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄，甚至形成視網(wǎng)膜層間(主要位于內(nèi)叢層、內(nèi)核層)微囊腫[27-28]。Papp等[29]在動物實驗?zāi)Ｐ椭杏^察到玻璃體切除(pars plana vitrectomy，PPV)后硅油填充1a，有髓神經(jīng)纖維數(shù)量減少89%，視神經(jīng)的橫截面積也顯著減小。Guizzo等[30]通過試驗發(fā)現(xiàn)PPV聯(lián)合硅油填充4wk時，視網(wǎng)膜細胞即發(fā)生排列紊亂，甚至死亡；外核層、內(nèi)核層、神經(jīng)節(jié)細胞層的細胞厚度和密度有不同程度的降低，且隨著觀察時間延長，下降越明顯。Caramoy等[31]也發(fā)現(xiàn)硅油填充后內(nèi)層視網(wǎng)膜隨之變薄，尤其是神經(jīng)節(jié)細胞層和內(nèi)叢狀層。目前認為這些形態(tài)學(xué)變化類似于多發(fā)性硬化性的視神經(jīng)炎和Leber遺傳性視神經(jīng)病變，主要的機制是硅油直接浸潤組織導(dǎo)致視神經(jīng)損傷，同時也可導(dǎo)致黃斑功能障礙、外叢狀層中的水平細胞、雙極細胞以及光感受器的突觸末端消失[26-27,32]。(3)硅油對代謝的影響：硅油并不像玻璃體那樣具備物質(zhì)交換等代謝功能，可阻礙視網(wǎng)膜表面與玻璃體液之間的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)交換，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜代謝紊亂[11]?，F(xiàn)在的假說主要包括兩方面：1)視網(wǎng)膜內(nèi)層細胞，主要是RGC代謝異常導(dǎo)致的凋亡。可能是K+、Ca2+和Mg2+濃度的局部變化和(或)各種細胞因子水平的變化引起細胞凋亡[26]，黃斑中心凹的Müller細胞出現(xiàn)異常鉀交換和功能障礙也可以解釋中心凹變淺和視力損失的原因[33]；2)視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)，主要是視網(wǎng)膜外節(jié)光感受器代謝異常后的丟失。Wickham等[34]認為硅油可刺激大量吞噬細胞、色素細胞生成，使之活化并釋放出炎性介質(zhì)如TNF-α、IL-1，而TNF-α在光感受器變性中起關(guān)鍵作用，隨著TNF-α濃度的增加，光感受器的數(shù)量逐漸減少，TNF-α已被證明是神經(jīng)元在各種神經(jīng)退行性疾病(包括多發(fā)性硬化癥、帕金森病、阿爾茨海默病和青光眼)中細胞毒作用的關(guān)鍵介質(zhì)[35]。由于視網(wǎng)膜外節(jié)光感受器耗氧量高，視網(wǎng)膜的低氧環(huán)境可能更容易引起視網(wǎng)膜病理改變[36]。(4)硅油形成的機械壓力：硅油具有高黏度(1 000～5 000mm2/s)、低比重(略低于水1g/cm3)的特性，在眼內(nèi)可產(chǎn)生一定的表面張力和浮力。當(dāng)硅油注入玻璃體腔后，俯臥位下產(chǎn)生的表面張力直接作用于視盤和視網(wǎng)膜，即形成機械性壓力[11]。Inoue等[5]通過培養(yǎng)視網(wǎng)膜ARPE-19細胞與硅油接觸，證明了這種機械效應(yīng)可以損傷更多的ARPE-19細胞，并且這種壓力可干擾視神經(jīng)血循環(huán)[19]，引起視盤血流動力學(xué)變化，成為硅油性視神經(jīng)萎縮的又一個原因。此外，Lou等發(fā)現(xiàn)硅油填充9mo后出現(xiàn)視網(wǎng)膜小動脈變細[37]。相比較氣體眼內(nèi)填充物，由于硅油的高黏度低流動性、硅油的不吸收性，導(dǎo)致硅油與視神經(jīng)接觸時間更多。Christensen等[27]通過光學(xué)相干斷層掃描(OCT)觀察發(fā)現(xiàn)，雖然硅油填充眼與氣體填充眼的黃斑內(nèi)層結(jié)構(gòu)均變薄，但是硅油眼的這種變化更明顯，視力預(yù)后也更差，可能是神經(jīng)細胞的損失造成內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度顯著減少，進而引起視力下降。

2.2硅油對視神經(jīng)的間接作用硅油對視神經(jīng)的間接影響源于硅油填充術(shù)后繼發(fā)高眼壓。眼壓升高是硅油填充術(shù)后的常見并發(fā)癥，Matic等[38]認為PPV聯(lián)合硅油填充術(shù)后眼壓升高多數(shù)由填充的硅油引起。關(guān)于高眼壓的發(fā)生率報道不一，有文獻報道PPV聯(lián)合硅油填充術(shù)后高眼壓發(fā)生率為11%[39]，最高可達55%[40]，這種繼發(fā)性高眼壓直接損傷患者的視神經(jīng)。遺憾的是，臨床上這種高眼壓具有一定程度的隱匿性和耐受性，部分患者眼痛、眼脹等癥狀不明顯，導(dǎo)致貽誤就診和治療時間。劉婭利等[41]納入的100例研究樣本中，術(shù)后高眼壓無自覺癥狀者高達48.7%。黃欣等[42]收集了97例復(fù)雜性視網(wǎng)膜脫離行硅油填充且術(shù)后視神經(jīng)萎縮患者的臨床資料，進行多因素回歸分析后認為，術(shù)后慢性眼壓升高是發(fā)生視神經(jīng)萎縮的相關(guān)因素且是唯一因素。因此，對于硅油填充術(shù)后患者，要認知術(shù)后高眼壓產(chǎn)生嚴(yán)重后果的重要性。

2.3其它除了硅油本身可能對視神經(jīng)的直接和間接作用，引起視神經(jīng)病變的其他因素也不容忽視。隨著對各種機制研究的深入，有研究者指出硅油比正常玻璃體更容易傳輸某種波長的紫外線，從而對眼底產(chǎn)生光毒性損傷[43]。有學(xué)者認為硅油對視神經(jīng)的損害并非由單一的高壓力作用所致[21]。Knecht等[44]通過將硅油注入附有視神經(jīng)的20只尸眼并將眼壓維持在40mmHg，眼球在該壓力下保持16wk后，沒有一個樣本在視神經(jīng)的后側(cè)部分顯示硅油。因此，硅油相關(guān)視神經(jīng)病變的發(fā)展中必然涉及其他因素，如視盤預(yù)先存在的青光眼性損傷和/或某種主動轉(zhuǎn)運機制存在。

3小結(jié)

硅油是一把雙刃劍，雖然硅油眼內(nèi)填充存在各種風(fēng)險，但是目前尚未找到真正安全的長期玻璃體替代物(vitreous substitute，VS)。醫(yī)學(xué)界一直孜孜不倦地在研究更為合適的眼內(nèi)填充材料，如折疊式人工玻璃體球囊(foldable capsular vitreous body，F(xiàn)CVB)植入、水凝膠、原位交聯(lián)聚合物等，被認為具有良好的發(fā)展前景。然而新型VS的臨床應(yīng)用較少，部分尚處于動物實驗階段，往后仍需在探索的道路上砥礪前行，為患者謀取更好的視力而不懈努力。