單點(diǎn)激光與多點(diǎn)掃描激光治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展

于丹陽，公慧敏，張媛媛，宗 輝，彭麗俊，姚曉楠，邢其棋，周占宇

0引言

隨著生活水平的提高，糖尿病患病率逐年增多，國際糖尿病聯(lián)盟(international diabetes federation，IDF)在2017年統(tǒng)計(jì)得出全球有4.51億例糖尿病患者，其中我國的糖尿病患者數(shù)量為9 629萬[1]。中國糖尿病患病人數(shù)已為世界范圍之首，并呈逐年升高的趨勢[2]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)作為最常見的視網(wǎng)膜血管病，是由糖尿病引起的眼部并發(fā)癥之一，隨著病情的進(jìn)展將造成不可逆的損害，最終導(dǎo)致失明。既往統(tǒng)計(jì)，DR在我國患病率可達(dá)23.0%，其中增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患病率可達(dá)2.8%，PDR是全球倡議避免眼部致盲疾病之一[3-4]。美國糖尿病視網(wǎng)膜病變研究(diabetic retinopathy study，DRS)小組和早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究(early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS)小組制定了糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)目前的治療方法來看，無論是全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)還是局限性或格柵樣光凝，都是世界公認(rèn)的治療DR安全有效的措施，可以使糖尿病患者視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)降低50%[5-6]。然而在治療的同時視網(wǎng)膜激光光凝也存在一定的副作用，造成一些不可逆的損傷，這與激光的能量、光斑大小、曝光時間、波長等參數(shù)有關(guān)。為減少并發(fā)癥的發(fā)生，目前存在多種模式的激光，本文對單點(diǎn)激光與多點(diǎn)掃描激光治療DR的療效進(jìn)行介紹。

1糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制

DR的發(fā)病基礎(chǔ)是視網(wǎng)膜微小血管的損害。糖尿病患者在長期高糖狀態(tài)下其視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的基底膜厚度增加和管壁內(nèi)周細(xì)胞死亡，損傷了內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能，進(jìn)一步造成視網(wǎng)膜點(diǎn)狀出血、水腫、滲漏等改變，黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管滲漏逐漸形成黃斑水腫。當(dāng)毛細(xì)血管進(jìn)一步損害、閉塞，視網(wǎng)膜缺血、缺氧、水腫隨之加重，形成微動脈瘤、硬性滲出、棉絮斑等，釋放誘發(fā)形成新生血管的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。多數(shù)新生血管位于赤道部的玻璃體膜與視網(wǎng)膜的內(nèi)界膜之間，向玻璃體的方向伸入，且不穩(wěn)定的新生血管的內(nèi)皮結(jié)構(gòu)易滲漏、出血，造成視網(wǎng)膜的水腫和出血，進(jìn)而引起玻璃體出血、機(jī)化。同時隨著纖維組織的增生，纖維膜形成發(fā)展至PDR階段。纖維增殖條索可牽拉視網(wǎng)膜造成視網(wǎng)膜脫離，且嚴(yán)重的缺血缺氧狀態(tài)可刺激VEGF的產(chǎn)生誘發(fā)虹膜或房角處形成新生血管。當(dāng)出現(xiàn)玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、新生血管性青光眼等并發(fā)癥時，將嚴(yán)重影響患者的視功能[7]。

2視網(wǎng)膜激光光凝的作用原理

視網(wǎng)膜激光光凝治療DR是利用激光的熱效應(yīng)，視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)吸收激光能量后局部升溫產(chǎn)生熱能，使組織的蛋白質(zhì)變性凝固形成瘢痕組織，替代了耗氧高的視桿、視錐細(xì)胞，有效地降低外層視網(wǎng)膜新陳代謝和耗氧。同時使視網(wǎng)膜變薄，降低視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的屏障作用，使來自脈絡(luò)膜的氧更多地?cái)U(kuò)散至內(nèi)層視網(wǎng)膜。光凝封閉微血管瘤和新生血管后，減輕了視網(wǎng)膜的滲出和水腫，且大范圍的無灌注區(qū)被封閉后，進(jìn)一步改善了缺血、缺氧狀態(tài)，減少VEGF的合成和釋放[8]，抑制視網(wǎng)膜和視盤新生血管的形成及發(fā)展。光凝后周邊視網(wǎng)膜的光感受器細(xì)胞和色素上皮由瘢痕組織取代，豐富了后極部尤其黃斑區(qū)的氧供，進(jìn)一步挽救視功能。

3傳統(tǒng)單點(diǎn)激光與多點(diǎn)掃描激光

傳統(tǒng)激光為能量較大的單點(diǎn)發(fā)射激光，在組織內(nèi)產(chǎn)生的熱效應(yīng)向周圍脈絡(luò)膜和內(nèi)層視網(wǎng)膜擴(kuò)散造成凝固性壞死，激光斑隨著時間而擴(kuò)大，做為一種破壞性的治療方式，其產(chǎn)生的損傷也隨之增大[9]。為降低并發(fā)癥的發(fā)生，通常經(jīng)過3～4次才能完成PRP的治療。由于治療時程較長，在行PRP治療的間歇期部分患者病情加重發(fā)展成玻璃體積血而進(jìn)行玻璃體手術(shù)。

在2006年由Blumenkaranz等[10]學(xué)者第一次提出多點(diǎn)掃描激光(patterned scanning laser，PASCAL)，按照預(yù)先設(shè)置的激光點(diǎn)數(shù)和形狀，通過短脈沖時程將間距相等的激光斑同時作用于RPE層和光感受器細(xì)胞，有效地控制曝光時間和熱效應(yīng)的作用范圍，將激光斑局限于外層視網(wǎng)膜，降低了激光斑的能量密度，避免激光斑進(jìn)一步擴(kuò)大減少對周圍組織的損傷，符合“低強(qiáng)度光凝”的概念。多點(diǎn)掃描激光通常需要1～2次完成PRP的治療，縮短了整體治療時間，加上在進(jìn)行激光光凝時曝光時間較短，多方面減少了由于PRP導(dǎo)致的熱量集中、炎性癥狀等造成的患者疼痛感，減少了患者治療周期，加大了患者的治療舒適度。不過多點(diǎn)掃描激光的矩陣模式激光點(diǎn)數(shù)較多，與單點(diǎn)激光相比更難避開血管，且當(dāng)對周邊視網(wǎng)膜進(jìn)行光凝時，同時發(fā)射的所有激光斑無法全部聚焦到視網(wǎng)膜上，形成的激光斑強(qiáng)度不同，易發(fā)生視網(wǎng)膜出血[11]。Chappelow等[12]研究觀察了6mo內(nèi)用同等數(shù)量的激光斑治療PDR患者后，PASCAL激光較傳統(tǒng)單點(diǎn)激光更易出現(xiàn)新生血管再發(fā)和玻璃體積血。

4有效性比較

4.1視力Mohamed等[13]研究結(jié)果示PRP術(shù)治療DR后，可以使患者視力降低的風(fēng)險(xiǎn)下降50%，其中3%患者術(shù)眼視力顯著提高，局灶性視網(wǎng)膜激光光凝可使黃斑水腫眼視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)下降50%～70%。Evans等[14]研究發(fā)現(xiàn)對于PDR患者來說，及時接受PRP治療與未接受治療或延期治療的患者相比，視力下降15個字母及以上的風(fēng)險(xiǎn)下降了20%。王玉等[15]指出對于不同時期的DR患者行PRP治療，高危PDR組視力的有效率(視力提高：術(shù)后與術(shù)前的最佳矯正視力相比提高2行及以上，視力穩(wěn)定：術(shù)后與術(shù)前的最佳矯正視力變化在2行以內(nèi)，視力提高或穩(wěn)定判定為有效)為55.1%，與非增殖期(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)組、增殖前期(pre-proliferative diabetic retinopathy，PPDR)組、早期PDR組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ETDRS研究小組報(bào)道持續(xù)嚴(yán)重的視力喪失在PRP治療DR后很少出現(xiàn)，發(fā)生此類情況的主要原因是玻璃體積血或視網(wǎng)膜前出血，其次是黃斑水腫或與黃斑水腫和視網(wǎng)膜脫離有關(guān)的黃斑色素改變有關(guān)[16]。魏文斌等研究發(fā)現(xiàn)，對于NPDR的患者分別行577nm激光多點(diǎn)掃描模式與單點(diǎn)掃描模式進(jìn)行PRP治療后，兩組患者間手術(shù)前后的最佳矯正視力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者的治療有效率平均值為82.8%[17]。Muqit等[18]隨訪12wk分別行單點(diǎn)激光與多點(diǎn)掃描模式激光的PDR患者，在4wk和12wk時兩組患者手術(shù)前后視力的變化差異并不明顯。由此可證實(shí)PRP對于DR患者治療的有效性，且滿足光凝的條件時，視功能的預(yù)后與激光干預(yù)的時期有關(guān)，越早地干預(yù)，其視功能預(yù)后越好。不同模式的激光對于視力的影響無明顯差異。

4.2熒光素眼底血管造影檢查DR患者完成PRP后，在不同時間點(diǎn)(術(shù)后3、6mo時)應(yīng)復(fù)查熒光素眼底血管造影檢查(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)評價PRP的療效。對視網(wǎng)膜新生血管滲漏消退情況、毛細(xì)血管無灌注區(qū)的消退情況、新生血管纖維化情況與治療前進(jìn)行比較，如果仍有新生血管的滲漏、無灌注區(qū)的殘留或新生的新生血管，則需要補(bǔ)充激光[19]。王運(yùn)昌[20]研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)單點(diǎn)激光治療PDR術(shù)后3mo時，F(xiàn)FA示新生血管熒光素滲漏面積與術(shù)前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而多點(diǎn)掃描激光曝光時間為0.02s組、0.05s組與術(shù)前相比，新生血管滲漏面積均有減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后6mo時三組患者新生血管熒光素滲漏面積與術(shù)前相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。得出“多點(diǎn)掃描激光與傳統(tǒng)單點(diǎn)激光治療PDR具有一致的有效性”的結(jié)論。魏文斌等證實(shí)，行多點(diǎn)激光與單點(diǎn)激光對NPDR患者進(jìn)行PRP治療6mo后，所有患者的FFA檢查均未發(fā)現(xiàn)新生血管和明顯的無灌注區(qū)，但在視網(wǎng)膜上形成Ⅲ級光斑時，多點(diǎn)掃描組的激光能量較高，能量密度低，即多點(diǎn)激光有效地避免無效光斑，在減少光斑數(shù)量的同時增加了有效光斑面積[17]。Muqit等[21]表明，視網(wǎng)膜新生血管的消退情況與總的光斑數(shù)量有明顯的關(guān)聯(lián)，更確切地講是與光凝面積相關(guān)。董如嬌等[22]發(fā)現(xiàn)PASCAL激光在治療PDR患者3mo后促進(jìn)新生血管消退的作用弱于氪離子激光，而在PPDR患者中PASCAL激光與氪離子多波長激光一致。劉新等[23]研究表明，對PDR患者應(yīng)用PASCAL多點(diǎn)模式一次性完成 PRP治療1a后視網(wǎng)膜新生血管消退及穩(wěn)定率為71%。有研究表明，PASCAL一次性完成PRP的DR新生血管消退的效果較氬激光光凝治療效果好[24]，這個結(jié)果也與Muqit等[18]在2010年的報(bào)道結(jié)果相同。

4.3視功能全視野閃光視網(wǎng)膜電圖(flash electroretinogram，F(xiàn)-ERG)記錄了視網(wǎng)膜受到光刺激后的綜合電位變化，可體現(xiàn)視網(wǎng)膜的功能。a波起自于外層視網(wǎng)膜的感光細(xì)胞，b波起自于內(nèi)層視網(wǎng)膜的雙極細(xì)胞和Müller細(xì)胞，a波、b波的振幅和總振幅的降低反映了DR的視網(wǎng)膜微血管的異常。視網(wǎng)膜激光光凝損傷了光感受器細(xì)胞，破壞了顆粒層的排列，但同時改善了視網(wǎng)膜的缺血缺氧狀態(tài)，故光凝術(shù)后F-ERG的a波、b波的振幅均降低，而震蕩電位反映了視網(wǎng)膜的血液循環(huán)，其振幅在光凝后提高。Ye等[25]報(bào)道短脈沖PASCAL激光與常規(guī)單點(diǎn)PRP治療PDR后，明適應(yīng)和暗適應(yīng)下的常規(guī)單點(diǎn)PRP組的F-ERG的b波振幅低于PASCAL組，a波的潛伏時間也相對延長。與光凝前相比，兩組的明適應(yīng)和暗適應(yīng)下的a波、b波振幅均有下降。魏文斌等報(bào)道，577nm激光多點(diǎn)掃描模式與單點(diǎn)掃描模式對NPDR患者分別行PRP治療后1d，兩組患者F-ERG a波、b波振幅均較術(shù)前明顯下降，治療后2、6、12mo，兩組患者手術(shù)前后F-ERG a波、b 波振幅提高無顯著差異[17]。視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)會損傷視網(wǎng)膜各層的生理結(jié)構(gòu)和功能，但多點(diǎn)掃描激光的損傷程度是否更小還需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

5安全性比較

5.1PRP術(shù)后黃斑水腫的發(fā)生和發(fā)展PRP作用于RPE層后損傷了色素上皮細(xì)胞間的緊密連接，且造成的炎癥反應(yīng)會產(chǎn)生大量細(xì)胞因子和滲出液，它們由脈絡(luò)膜毛細(xì)血管滲出，通過受損的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管管壁的內(nèi)皮細(xì)胞即血-視網(wǎng)膜屏障進(jìn)入到視網(wǎng)膜，導(dǎo)致黃斑區(qū)視網(wǎng)膜增厚。Soman等[26]研究結(jié)果示，PRP導(dǎo)致的繼發(fā)性黃斑水腫或加重原有的黃斑水腫很大程度上造成了PDR患者術(shù)后視力受損。Shimura 等[27]指出，因PRP繼發(fā)的黃斑水腫會逐漸減輕，但因PRP對毛細(xì)血管的破壞，影響了視網(wǎng)膜的血流速度，加大了血液循環(huán)的阻力，對于黃斑水腫的吸收將產(chǎn)生一定影響。Soman等[26]研究了不伴黃斑水腫的PDR患者PRP術(shù)后視網(wǎng)膜形態(tài)和厚度的變化，發(fā)現(xiàn)PRP術(shù)后1wk時黃斑中心凹處視網(wǎng)膜厚度暫時增加，到術(shù)后3mo時視網(wǎng)膜厚度逐漸降低直到大致穩(wěn)定在正常水平。這與滕巖等[28]研究結(jié)果一致。Velez-Montoya等[29]報(bào)道了1 301例DR患者通過PASCAL激光行PRP術(shù)后未出現(xiàn)黃斑水腫的發(fā)生或使原有水腫加重。Muqit等[8]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)一次Pascal激光及多次單點(diǎn)激光行PRP治療的PDR 患者，在術(shù)后第12wk時，Pascal激光組的黃斑區(qū)神經(jīng)纖維層厚度較治療前沒有顯著變化，而單點(diǎn)激光組在術(shù)后第4wk和第12wk時，黃斑區(qū)神經(jīng)纖維層厚度顯著增加，且第12wk時厚度較第4wk時有所減低。楊喆等[30]通過使用光學(xué)相干斷層掃描儀研究單點(diǎn)多次和多點(diǎn)一次性完成PRP治療NPDR患者，兩組術(shù)前、術(shù)后6mo時及組間黃斑中心凹厚度比較無明顯差異?？紤]可能是由于各研究組結(jié)果的不同與觀察的時間點(diǎn)、研究對象的選擇有關(guān)，同時也證實(shí)了光凝繼發(fā)的黃斑水腫會隨著時間的推移逐漸消退。但多點(diǎn)掃描激光對損傷周圍組織的程度較傳統(tǒng)激光低、炎癥反應(yīng)輕，故光凝術(shù)后黃斑水腫發(fā)生或加重的比例較低。

5.2PRP術(shù)后視野的改變有研究得出，在糖尿病視網(wǎng)膜病變早期，隨著視網(wǎng)膜周邊毛細(xì)血管的閉塞周邊視野出現(xiàn)缺損，中心視網(wǎng)膜敏感度隨著疾病的進(jìn)展也受累。光凝破壞了RPE層和感光細(xì)胞，減少了視覺信息的傳入，降低了光敏感度，出現(xiàn)旁中心暗點(diǎn)，進(jìn)一步損害了DR患者的視野。旁中心暗點(diǎn)會隨著時間的推移逐漸縮小，視野敏感度雖有一定的改善，但仍低于術(shù)前水平。Henricsson等[31]發(fā)現(xiàn)PRP術(shù)后的糖尿病視網(wǎng)膜病變的患眼中，光凝的范圍與敏感度下降和旁中心暗點(diǎn)的區(qū)域一致，驗(yàn)證了PRP對DR患者的視野造成損害。Chhablani等[32]報(bào)道通過多點(diǎn)掃描激光進(jìn)行PRP后，視網(wǎng)膜光敏感度下降不明顯，且周邊視野很少丟失，這與使用多點(diǎn)掃描激光時，可以合理地控制其曝光時間和熱效應(yīng)的作用范圍有關(guān)。Nagpal等[33]報(bào)道使用532nm標(biāo)準(zhǔn)激光與多點(diǎn)模式掃描激光治療DR患者，PASCAL組在中央15°和15°～30°區(qū)域的平均視網(wǎng)膜敏感度較高。李麗等[34]通過研究多點(diǎn)掃描激光一次完成PRP與單點(diǎn)激光分為3～4次完成PRP治療NPDR患者，兩組術(shù)前和術(shù)后6mo的視野平均閾值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。魏文斌等研究也證實(shí)對于NPDR的患者分別行577nm激光多點(diǎn)掃描模式與單點(diǎn)掃描模式進(jìn)行PRP治療后，兩組手術(shù)前后的30°～60°范圍內(nèi)視野平均閾值敏感度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是兩組術(shù)后的視野平均閾值敏感度較術(shù)前均下降[17]。這說明PRP對于DR患者的視野是有損害的，兩種模式的激光對患眼的損害程度的不同可能與樣本數(shù)量、DR分期、PRP操作方式、觀察的時間點(diǎn)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法等有關(guān)，但不可否認(rèn)的是因多點(diǎn)掃描激光可能更好地控制脈沖時間、激光的范圍和深度，一定程度上可降低激光對視網(wǎng)膜的損傷。

5.3PRP術(shù)后角膜神經(jīng)病變和干眼糖尿病患者的糖代謝紊亂影響了角膜神經(jīng)，其作用機(jī)制為多元醇通路激活、糖基化終產(chǎn)物積累、神經(jīng)生長因子表達(dá)和功能的異常、微血管病變，氧化應(yīng)激同樣對角膜神經(jīng)造成損傷[35]。有研究顯示，與正常人相比糖尿病患者角膜上皮下神經(jīng)纖維長度、神經(jīng)纖維密度、神經(jīng)分支密度顯著降低，神經(jīng)纖維彎曲度明顯增加[27]。Utsunomiya等[36]發(fā)現(xiàn)DR患者的角膜知覺減退，且與角膜下神經(jīng)纖維長度的降低有關(guān)，進(jìn)而減少了眼表干燥感對淚腺的刺激，同時瞬目減少，使淚膜重建受到影響，淚液分泌減少，引起干眼癥。Najafi等[37]發(fā)現(xiàn)DR與干眼有關(guān)聯(lián)，尤其是在PDR患者中關(guān)聯(lián)更為緊密。三叉神經(jīng)眼支通過睫狀神經(jīng)到達(dá)角膜，成為角膜神經(jīng)，PRP在治療的同時損傷了睫狀神經(jīng)，故破壞了角膜神經(jīng)，其損害程度與激光斑的程度、光斑和睫狀神經(jīng)分支的距離有關(guān)。國內(nèi)外許多研究證實(shí)，對DR患者進(jìn)行PRP影響角膜神經(jīng)和角膜知覺，加重干眼癥狀，引起角膜上皮持續(xù)水腫、缺失、愈合延遲等眼表損傷。除了光凝本身的損傷，在進(jìn)行PRP時，散瞳滴眼液、表面麻醉滴眼液和接觸鏡也一定程度上損傷了角膜上皮[38]。也有學(xué)者認(rèn)為PRP對角膜知覺和角膜神經(jīng)纖維密度無影響[39]。目前尚無關(guān)于單點(diǎn)激光和多點(diǎn)掃描激光對DR患者角膜神經(jīng)影響方面的報(bào)道。

綜上所述，與單點(diǎn)激光治療DR相比，多點(diǎn)掃描模式激光在視力、FFA和視功能方面，有效性一致或更好。兩者治療后視野、黃斑水腫的情況也表明，多點(diǎn)掃描模式激光的安全性好于單點(diǎn)激光或與之相同。但術(shù)后角膜和干眼情況目前尚無研究。由于激光能量密度低且熱效應(yīng)局限在外層視網(wǎng)膜，多點(diǎn)掃描模式激光的并發(fā)癥減少，同時治療周期短、患者疼痛感低。但是以上兩種模式激光在遠(yuǎn)期預(yù)后的安全性和有效性情況還需進(jìn)一步觀察。