兒童紫癜性腎炎的免疫機(jī)制研究進(jìn)展

高雅 綜述 邵曉珊 審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550004；2.貴陽(yáng)市婦幼保健院，貴州 貴陽(yáng) 550003)

過(guò)敏性紫癜(henoch-schonlein purpura，HSP)是一種以全身性血管炎為特征表現(xiàn)的兒童自身免疫性疾病，病變主要影響皮膚、黏膜、胃腸道及關(guān)節(jié)等部位。如累及到腎臟時(shí)稱(chēng)紫癜性腎炎(henoch-schonlein’s purpura nephritis，HSPN)，其長(zhǎng)期預(yù)后與腎臟受累的程度及轉(zhuǎn)歸有關(guān)。HSPN的病理過(guò)程較隱匿，主要表現(xiàn)為腎小球系膜增生，免疫復(fù)合物沉積于系膜區(qū)。目前認(rèn)為HSPN的免疫機(jī)制與各種因素有關(guān)，例如體液免疫紊亂、T細(xì)胞亞群的不平衡以及功能障礙、細(xì)胞因子的分泌異常、補(bǔ)體系統(tǒng)激活等。鑒于HSPN對(duì)兒童的健康構(gòu)成嚴(yán)重危害，為了找尋更具有特異性、更敏感的臨床檢測(cè)指標(biāo)，本文將進(jìn)一步闡述在HSPN的發(fā)生和發(fā)展中特別重要的免疫機(jī)制。

1 體液免疫

1.1免疫球蛋白(IgA) 血清中的IgA是由B淋巴細(xì)胞分泌而產(chǎn)生。人血清IgA由兩個(gè)亞類(lèi)IgAl和IgA2組成，其中IgA1占總數(shù)的90%，且起主要功能作用。一些證據(jù)表明HSPN患者中半乳糖缺乏型IgA1(Gd-IgA1)水平升高，在其他腎小球疾病患者中未檢測(cè)到[1]，Gd-IgAl分子被天然存在的抗-聚糖IgAl/IgG識(shí)別，并形成循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)[2]。這些復(fù)合物可沉積在腎小球系膜區(qū)域，通過(guò)Fc受體與腎小球系膜細(xì)胞結(jié)合并增殖，過(guò)表達(dá)其他細(xì)胞基質(zhì)成分(細(xì)胞因子和趨化因子)，引起腎小球損傷[3]。IgA免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū)域的主要原因不是IgA分泌水平的增加，而是IgA1鉸鏈區(qū)中糖基化的異常，導(dǎo)致IgA1的結(jié)構(gòu)變化[4]，表現(xiàn)為IgAl分子的鉸鏈區(qū)中，0-連接N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)半乳糖基化減少和GalNAc的增加，稱(chēng)之為IgA1低糖基化[5]。免疫學(xué)認(rèn)為隨著輔助性T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的活性增強(qiáng)，進(jìn)而產(chǎn)生大量的IgA1，肝細(xì)胞并不能清除異常的發(fā)生糖基化IgA1，這更有利于IgA1自我聚集或者形成抗原-抗體免疫復(fù)合物沉積在系膜區(qū)和內(nèi)皮下[4]，引發(fā)系膜細(xì)胞各種細(xì)胞因子的激活、增殖和釋放，補(bǔ)體系統(tǒng)的激活和相關(guān)的炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加劇了HSPN患兒腎臟病變嚴(yán)重程度的分級(jí)。Gd-IgA1在HSPN中的循環(huán)主要是多聚體的形式，提示系統(tǒng)性的IgA1產(chǎn)生細(xì)胞可能改變了分泌IgA1的分子形式。研究[6]推測(cè)，如果僅僅是血清中Gd-IgAl升高，并不足以引發(fā)臨床上顯性的HSPN，HSPN發(fā)展過(guò)程中存在一個(gè)導(dǎo)致產(chǎn)生含 Gd-IgAl的病理性CIC激發(fā)物。

1.2補(bǔ)體 HSPN患兒血清補(bǔ)體C3和C4的水平高于健康兒童，表明補(bǔ)體水平在HSPN的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中確實(shí)增加，并參與體內(nèi)免疫疾病的發(fā)展。在HSPN中，通常伴隨補(bǔ)體C3的免疫復(fù)合物沉積，C3位于旁路激活途徑和經(jīng)典補(bǔ)體激活途徑的連接處，并且在補(bǔ)體系統(tǒng)的激活中起重要的關(guān)鍵作用，同時(shí)也是替代途徑激活的關(guān)鍵分子[6]。在HSPN患兒機(jī)體中，由IgA介導(dǎo)的體液免疫需要通過(guò)旁路系統(tǒng)進(jìn)一步激活機(jī)體的補(bǔ)體途徑，同時(shí)補(bǔ)體C3與自身抗原相互作用后，免疫復(fù)合物的形成沉積在系膜區(qū)域，損傷腎組織。此外，補(bǔ)體的經(jīng)典途徑也參與了HSPN的發(fā)病機(jī)制[7]。

1.3其他免疫球蛋白 沉積在腎小球系膜區(qū)域的免疫復(fù)合物中，除了IgA，也檢測(cè)到了其它免疫球蛋白分子，提示其他免疫球蛋白也可能為致病因素。有報(bào)道稱(chēng)HSPN血清IgE水平顯著升高[8-9]，通過(guò)Fc片段與靶細(xì)胞結(jié)合，變應(yīng)原再與已結(jié)合細(xì)胞表面的IgE起反應(yīng)，引起靶細(xì)胞釋放生物胺及其他活性介質(zhì)，機(jī)體的免疫應(yīng)答及炎癥效應(yīng)放大，IgE介導(dǎo)的免疫復(fù)合物沉積在腎組織小血管壁內(nèi)，加速腎小球硬化的進(jìn)展[10]，使HSPN的發(fā)展變得進(jìn)一步惡化。在患有HSPN的兒童中也發(fā)現(xiàn)了血清IgM沉積[11]，此外，機(jī)體IgG以及IgM的失衡紊亂可能增加HSP患兒腎臟受累的機(jī)會(huì)，其明確變化規(guī)律有待進(jìn)一步探討。

2 細(xì)胞免疫

2.1T細(xì)胞亞群失調(diào) T淋巴細(xì)胞可分為兩個(gè)主要亞群：CD4+細(xì)胞和CD8+細(xì)胞。CD4+細(xì)胞可以促進(jìn)體液和細(xì)胞免疫，而CD8+細(xì)胞可以抑制它們的反應(yīng)。在HSP中，CD4+/CD8+比值下降，可作為評(píng)估HSP嚴(yán)重程度以及警惕是否已伴隨腎臟損害可能的參考指標(biāo)之一。目前認(rèn)為，CD4+T細(xì)胞參與HSPN發(fā)病機(jī)制的免疫功能障礙，其特征主要表現(xiàn)為T(mén)h1/Th2以及Th17/Treg 細(xì)胞免疫失衡[12-13]。Th1/Th2：Th1參與抵抗細(xì)胞內(nèi)病原體、誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答；Th2細(xì)胞輔助B細(xì)胞合成和免疫球蛋白轉(zhuǎn)換。Th1/Th2 保持動(dòng)態(tài)平衡則身體的免疫功能正常；Th1/Th2失衡，誘導(dǎo)細(xì)胞因子IL-4產(chǎn)生增加，增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞分化和增殖，促使機(jī)體體液免疫功能上調(diào)，參與HSPN腎臟微血管的損傷，促發(fā)腎臟損害。Thl7/Treg：Thl7主要通過(guò)分泌IL-17等細(xì)胞因子發(fā)揮促炎作用參與HSPN的免疫機(jī)制；CD4+CD25+CD127-Treg抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖，通過(guò)對(duì)自體和異體抗原的免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)控來(lái)保證機(jī)體免疫應(yīng)答和免疫耐受處于穩(wěn)定狀態(tài)[14]。邵曉珊等[15]研究表明CD4+CD25+CD127-Treg細(xì)胞很可能參與了兒童HSPN的發(fā)生。Thl7/Treg失衡主要特征表現(xiàn)為T(mén)hl7、Treg細(xì)胞比率以及Thl7/Treg比率的增加，Treg細(xì)胞數(shù)量及其功能上均受損，貫穿HSPN的整個(gè)過(guò)程，其Thl7/Treg失衡以Thl7細(xì)胞升高更為顯著。濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cell，Tfh)是一個(gè)新的獨(dú)立的CD4+效應(yīng)性T細(xì)胞亞群[16]，是真正意義上的輔助B細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞。其相關(guān)因子包括誘導(dǎo)型T細(xì)胞共刺激因子(Icos)、程序性細(xì)胞死亡分子-1(pd-1)、調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子IL-21、轉(zhuǎn)錄因子bcl-6等，這些對(duì)于TFH細(xì)胞的發(fā)育很重要[17]，這些亞群體在HSPN患兒周?chē)h(huán)中的水平明顯高于或低于健康者，對(duì)HSPN發(fā)生及進(jìn)展起著重要的作用。TFH細(xì)胞亞群失調(diào)或功能的異常，進(jìn)一步影響B(tài)細(xì)胞成熟分化及分泌，此為HSPN發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的重要因素。

2.2B淋巴細(xì)胞 B淋巴細(xì)胞主要通過(guò)抗體產(chǎn)生、抗原呈遞和細(xì)胞因子產(chǎn)生(例如IL-4、IL-6等)在機(jī)體的適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[18]。研究[19]表明，HSPN患兒外周血活化B細(xì)胞(CD19+CD86+)、漿細(xì)胞(CD19+CD138+)顯著增高，這兩種B淋巴細(xì)胞增加程度可能與HSPN腎臟損害的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此，可作為HSP患兒早期腎損害的敏感指標(biāo)之一。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，HSP患兒的外周血淋巴細(xì)胞表現(xiàn)為多克隆B淋巴細(xì)胞的活化，培養(yǎng)液內(nèi)免疫球蛋白IgA、免疫球蛋白IgM及免疫球蛋白IgG增加，這也證實(shí)了B淋巴細(xì)胞的過(guò)度反應(yīng)[20]。

2.3NK細(xì)胞 CD3-CD16+CD56+NK細(xì)胞具有多種生物學(xué)功能，例如早期鑒別和清除病原體感染等；此外，NK細(xì)胞還可對(duì)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞具有協(xié)同作用，這可以抑制B淋巴細(xì)胞的活化并調(diào)節(jié)抗體的產(chǎn)生[21]。由于感染是HSP常見(jiàn)原因，HSP中NK細(xì)胞的下調(diào)可能影響早期消除感染源、增強(qiáng)B細(xì)胞活化和增殖，并增加抗體產(chǎn)生[22]。

3 細(xì)胞因子

3.1IL-6 IL-6是由活化的單核—巨噬細(xì)胞、活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞等產(chǎn)生，它可以在各種細(xì)胞因子的相互協(xié)同作用下促進(jìn)炎癥損傷，增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞的增殖和分化。IL-6還可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞活化、增生，在其他生長(zhǎng)因子協(xié)同下，直接刺激腎小球系膜組織增生，致腎小球纖維化[23]，進(jìn)一步加劇了HSPN的病情。

3.2IL-8 IL-8是參與免疫應(yīng)答的早期重要的炎性趨化因子之一，在炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中起重要作用，同時(shí)釋放出蛋白酶使毛細(xì)血管發(fā)生炎性損傷，加重了免疫性血管炎造成組織損傷[24-25]，這種自身放大的炎癥損傷，加劇了HSPN的發(fā)展。

3.3IL-10 IL-10主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，在患有HSPN炎癥因子介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷中，疾病發(fā)作初期的血清IL-10水平顯著低于正常對(duì)照組，表明患有HSPN的兒童機(jī)體中Treg細(xì)胞的數(shù)量減少，導(dǎo)致抑制性細(xì)胞因子IL-10的產(chǎn)生減少，體現(xiàn)出來(lái)的即為HSPN患兒外周血IL-10水平顯著降低，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)不受控制，并引起自身免疫損傷[26]，治療后，IL-10水平顯著高于治療前，提示可能是機(jī)體的一種保護(hù)機(jī)制。

3.4TGF-β1 TGF-β1是一種多功能多向調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，具有抗炎和促纖維化作用(通常被認(rèn)為是負(fù)調(diào)節(jié)因子)，并在維持體內(nèi)的免疫平衡中起重要作用。TGF-β1參與HSPN的發(fā)病，其水平的升高，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，最終引起機(jī)體的免疫異常反應(yīng)，與HSPN的炎癥反應(yīng)有關(guān)，它是一種保護(hù)因素，但過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致系膜增生、間質(zhì)纖維化和腎小球硬化。

4 展 望

HSPN的發(fā)病機(jī)制仍尚不明確，目前傾向于由免疫因子介導(dǎo)的全身性小血管炎，而后伴有腎臟的累及，由異常糖基化IgAl的免疫復(fù)合物引起，其他免疫、補(bǔ)體、細(xì)胞因子等機(jī)制共同參與的一種自身免疫性疾病，了解其免疫功能紊亂機(jī)制，以期實(shí)現(xiàn)HSPN的早期干預(yù)、臨床個(gè)體化或癥狀導(dǎo)向治療及尋找新的有效的免疫治療靶點(diǎn)，降低或延緩HSPN的進(jìn)展。