歐美政府和企業(yè)應(yīng)對(duì)抗生素耐藥戰(zhàn)略決策和行動(dòng)計(jì)劃概述

盧亮，袁征宇，趙明，張菁

(1上海盟科藥業(yè)有限公司，上海 201203；2 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京 100038；3 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，上海 200040)

抗生素耐藥是指對(duì)抗生素敏感的病原菌突變后產(chǎn)生抗生素耐受的現(xiàn)象[1]。近年來(lái)，新的細(xì)菌耐藥機(jī)制不斷被報(bào)道，抗生素的推新速度已難以滿足臨床用藥需求[2]，迫切需要各國(guó)政府和制藥企業(yè)積極配合共同應(yīng)對(duì)。歐美政府部門和醫(yī)藥企業(yè)作為全球醫(yī)藥行業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)者已積極行動(dòng)起來(lái)，在前幾年相應(yīng)政策的基礎(chǔ)上，近期又發(fā)布了一系列改革意見和方案，如QIDP(全稱合格抗感染疾病產(chǎn)品，Qualified Infectious Disease Product)資格認(rèn)定指南草案[3]、促進(jìn)新型抗生素研發(fā)及合理使用改革報(bào)告[4]以及AMR工業(yè)聯(lián)盟首份抗生素行業(yè)年度調(diào)研報(bào)告[5]。由于這些報(bào)告對(duì)我國(guó)抗生素行業(yè)制定合理可行的改革措施具有借鑒作用，本文對(duì)上述報(bào)告內(nèi)容作簡(jiǎn)要解讀。

1 FDA發(fā)布QIDP資格認(rèn)定指南草案(2018年1月29日)

QIDP是美國(guó)政府為鼓勵(lì)制藥企業(yè)加大對(duì)新型抗生素研發(fā)投入于2012年7月落實(shí)的一項(xiàng)激勵(lì)措施。由于拿到QIDP的藥企可以獲得快速通道(fast track)、優(yōu)先審評(píng)(priority review)以及額外5年市場(chǎng)獨(dú)占期(GAIN 5-years exclusivity)三項(xiàng)重磅優(yōu)惠政策，推出后得到各大制藥公司的積極響應(yīng)。但由于該項(xiàng)措施并沒有出臺(tái)明確的申請(qǐng)指南，藥企在制定產(chǎn)品開發(fā)策略上存在不少困惑，因此FDA近期以問(wèn)答形式對(duì)QIDP認(rèn)定要求做了明確說(shuō)明，并以草案形式廣泛征求藥企意見。其主要內(nèi)容如下：

1)QIDP認(rèn)證對(duì)象為藥品，不適用于原料藥，授予對(duì)象為提出認(rèn)證申請(qǐng)的制藥公司。

2)藥企可在藥品上市前的任何階段提出QIDP認(rèn)證申請(qǐng)。如為已上市藥物的新適應(yīng)證提出申請(qǐng)，則應(yīng)和IND申請(qǐng)文件一并提交。

3)認(rèn)證申請(qǐng)可在和FDA的IND或Pre-IND溝通時(shí)提出，申請(qǐng)材料的封面應(yīng)以黑體寫明“Request for Qualified Infectious Disease Product Designation ”。針對(duì)多個(gè)適應(yīng)證的，可整合為一套申請(qǐng)材料提交(也可分開提交)，但藥企應(yīng)對(duì)每個(gè)適應(yīng)證分別進(jìn)行清晰闡述。

4)認(rèn)證申請(qǐng)材料應(yīng)包括藥物抗菌活性數(shù)據(jù)，如體外活性、作用機(jī)理、動(dòng)物感染模型、已完成的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并說(shuō)明該藥針對(duì)何種“嚴(yán)重/威脅生命(Serious or life-threatening)”[6]的適應(yīng)證以及具備的優(yōu)勢(shì)。另外，F(xiàn)DA建議在申請(qǐng)材料中提供信息，說(shuō)明該藥物能夠有效控制耐藥菌或美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)21卷317.2列出的病原體(Qualifying pathogens listed in 21 CFR 317.2)，如不動(dòng)桿菌屬、腸球菌屬和假單胞菌屬等。

5)FDA收到認(rèn)證申請(qǐng)材料后，60d內(nèi)會(huì)給出正式答復(fù)。

6)通過(guò)QIDP認(rèn)證的品種可以進(jìn)入Fast Track(快速通道審評(píng))，但仍需要單獨(dú)申請(qǐng)。申請(qǐng)要求可細(xì)分為以下幾種情況：如果之前未申請(qǐng)F(tuán)ast Track，可和QIDP認(rèn)證一起放入IND申報(bào)材料遞交；如果之前已獲批Fast Track，則不需重復(fù)申請(qǐng)；QIDP認(rèn)證申請(qǐng)可以在IND申請(qǐng)前進(jìn)行，但Fast Track申請(qǐng)只能和IND申請(qǐng)同時(shí)進(jìn)行或在IND申請(qǐng)完成后開始。

7)QIDP認(rèn)證申請(qǐng)不僅適用于治療耐藥菌感染的藥品，對(duì)相關(guān)的疾病診斷和預(yù)防用藥也同樣適用。不過(guò)，QIDP所從屬的《抗生素研發(fā)激勵(lì)法案》中各項(xiàng)條款只適用于人體藥物，因此QIDP認(rèn)證范圍不包括生物制品和醫(yī)療器械。

8)關(guān)于Priority Review(優(yōu)先審評(píng))，F(xiàn)DA默認(rèn)只授予首次申請(qǐng)(或首次補(bǔ)充申請(qǐng))QIDP認(rèn)證的藥物，該藥物相同適應(yīng)證的后續(xù)申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)不再享有該權(quán)益，除非后續(xù)申請(qǐng)滿足優(yōu)先審評(píng)的其他條件。

9)對(duì)于已完成NDA申請(qǐng)的藥物，如其滿足以下三點(diǎn)條件，可以補(bǔ)充申請(qǐng)“五年市場(chǎng)獨(dú)占期”：1)藥物之前未獲得“五年市場(chǎng)獨(dú)占期”權(quán)益；2)補(bǔ)充申請(qǐng)?zhí)峤磺霸撈贩N已經(jīng)獲得QIDP資格認(rèn)證；3)該藥物各項(xiàng)條件符合FDA關(guān)于“三年市場(chǎng)獨(dú)占期”政策和/或“孤兒藥市場(chǎng)獨(dú)占期”政策。

10)對(duì)于已獲得“五年市場(chǎng)獨(dú)占期”的藥物，該品種隨后的新適應(yīng)證以及改變給藥途徑/給藥方案/劑型/輸送系統(tǒng)/輸送裝置/增效等的申請(qǐng)則不再享有“五年市場(chǎng)獨(dú)占期”權(quán)益。

11)申請(qǐng)QIDP認(rèn)證的藥物，其所針對(duì)的細(xì)菌可以不在“認(rèn)定病原體”名單之列，因?yàn)椤罢J(rèn)定病原體”指的是“有可能”對(duì)公眾健康造成嚴(yán)重威脅的病原體，而QIDP認(rèn)定依據(jù)是能夠應(yīng)對(duì)“嚴(yán)重/威脅生命”的抗細(xì)菌感染類藥物。換言之，即使藥物針對(duì)的是“認(rèn)定病原體”名單所列出的細(xì)菌，如不能很好的應(yīng)對(duì)感染，仍然無(wú)法獲得QIDP認(rèn)證。

2 IMI發(fā)布促進(jìn)新型抗生素研發(fā)及合理使用的改革建議(2018年1月24日)

IMI(Innovative Medicines Initiative, 創(chuàng)新藥物計(jì)劃)是歐盟和歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)2008年聯(lián)合創(chuàng)辦的全球最大PPP機(jī)構(gòu)(政府和社會(huì)資本合作模式)，旨在提高歐洲在全球制藥領(lǐng)域的創(chuàng)新競(jìng)爭(zhēng)力。2018年1月24日，IMI資助的DRIVE-AB(“促進(jìn)抗生素研發(fā)投入及合理使用”的簡(jiǎn)稱)項(xiàng)目組通過(guò)收集分析歐洲各大制藥公司、學(xué)術(shù)團(tuán)體、衛(wèi)生部門等不同機(jī)構(gòu)的觀點(diǎn)和數(shù)據(jù)，發(fā)表了一份關(guān)于促進(jìn)抗生素行業(yè)健康發(fā)展的改革報(bào)告。該報(bào)告包括三部分內(nèi)容：抗生素行業(yè)現(xiàn)狀、擬定改革方案及資金投入預(yù)估。

2.1 抗生素行業(yè)現(xiàn)狀

細(xì)菌對(duì)抗生素的逐步耐藥和新型抗生素的缺乏已成為影響公眾健康的嚴(yán)重威脅[7]。這種不利現(xiàn)狀的產(chǎn)生，一方面是因?yàn)樾滦涂股亻_發(fā)的技術(shù)難度較大(尤其是應(yīng)對(duì)革蘭陰性菌感染)[8]，另一方面，新型抗生素因價(jià)格問(wèn)題或擔(dān)心過(guò)早耐藥往往作為最后治療手段，經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)價(jià)值很難充分體現(xiàn)，不被資本市場(chǎng)看好[9]。這種狀況如不加以重視和改善，今后很多重要的疾病治療手段將會(huì)因細(xì)菌感染而面臨極大的死亡風(fēng)險(xiǎn)，如器官移植、癌癥化療甚至傳統(tǒng)的外科手術(shù)[10，11]。因此，各國(guó)政府加大對(duì)抗生素研發(fā)的資金投入是非常必要的。

另外，由于成功開發(fā)一個(gè)新型抗生素需耗費(fèi)巨額資金和大量時(shí)間，如何通過(guò)有效手段避免抗生素的濫用或不合理使用，延長(zhǎng)新抗生素的使用周期也應(yīng)納入改革措施中，如制定方案根據(jù)患者病情選擇合適的抗生素品種、給藥周期和給藥劑量等。另外，一個(gè)不容忽視的事實(shí)是，因常規(guī)抗生素供應(yīng)不足導(dǎo)致普通感染得不到有效控制而死亡的人數(shù)是耐藥菌感染死亡人數(shù)的10倍，如可以通過(guò)常規(guī)抗生素治療的肺炎和敗血癥，每年仍造成100萬(wàn)以上的兒童死亡[12]。因此，各類改革措施的設(shè)計(jì)必須同時(shí)考慮如何保證常用抗生素供應(yīng)渠道的暢通。

2.2 擬定改革方案

鼓勵(lì)抗生素研發(fā)的改革方案大致分為“Push”類(直接給予新型抗生素研發(fā)資金和技術(shù)支持)和“Pull”類(對(duì)成功上市的重要抗生素品種給予獎(jiǎng)勵(lì))。政策制定者必須平衡好這兩類措施，因?yàn)楸M管對(duì)抗生素研發(fā)的資金和技術(shù)投入很重要，但如果成功上市后“Pull類”措施跟不上，社會(huì)資本看不到后期的盈利前景而不愿進(jìn)入[13]，抗生素耐藥問(wèn)題很可能最終成為“被市場(chǎng)漠視”的問(wèn)題，只能靠政府部門和慈善組織的經(jīng)費(fèi)苦苦支撐，最明顯的例子就是瘧疾和肺結(jié)核。

DRIVE-AB項(xiàng)目組從各方收集了超過(guò)30種改革方案，從促進(jìn)新型抗生素的研發(fā)和可持續(xù)使用角度逐一篩選后確定為以下4種：

方案1 - 研發(fā)基金(適用于從基礎(chǔ)研究至臨床III期)：為從事新型抗生素研發(fā)的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、藥企和其他相關(guān)組織無(wú)償提供研究經(jīng)費(fèi)。

方案2 - 研發(fā)管線協(xié)助(適用于臨床前研究至新藥上市)：政府或非營(yíng)利組織跟進(jìn)藥企相關(guān)抗生素品種的研發(fā)進(jìn)度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)前景較好的抗生素品種，并積極從資金上和技術(shù)上給予藥企相應(yīng)的支持。

方案3 - 入市獎(jiǎng)勵(lì)金(適用于新藥上市期間)：新型抗生素成功上市后給予藥企一筆獎(jiǎng)勵(lì)金，同時(shí)要求藥企履行相關(guān)義務(wù)，確保該抗生素的合理供應(yīng)和使用。

方案4 - 持續(xù)供應(yīng)(適用于進(jìn)入非專利期的藥品)：對(duì)于市場(chǎng)小但十分重要的非專利藥，建立藥企利潤(rùn)與市場(chǎng)部分或完全脫鉤的采購(gòu)制度(以該藥品的社會(huì)價(jià)值定價(jià))，確保重要非專利藥具有可預(yù)期的充足供應(yīng)量。

2.3 資金投入預(yù)估

四個(gè)方案中，前兩個(gè)屬于“Push”類方案。過(guò)去五年歐美各國(guó)政府這方面投入逐步加大，目前金額已達(dá)到每年5.5億美金的規(guī)模[14]，這其中包括美國(guó)生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與發(fā)展局和惠康基金會(huì)聯(lián)合資助的CARB-X計(jì)劃(用以促進(jìn)新型抗生素的臨床前開發(fā)項(xiàng)目)。但從近幾年抗生素研發(fā)成本來(lái)看支持力度仍然不夠，應(yīng)追加投資至每年8億美金，否則未來(lái)三十年抗生素的推新進(jìn)度很難趕上細(xì)菌耐藥速度。后兩個(gè)方案屬于“Pull”類方案，盡管各方對(duì)于方案涉及的入市獎(jiǎng)勵(lì)金金額存在一些分歧(因藥企的背景和開發(fā)品種差異較大)，但基本認(rèn)同分階段給予每個(gè)符合要求的上市新藥10億美金較為合適，有可能促進(jìn)未來(lái)三十年內(nèi)上市新藥的數(shù)量比原先翻兩番。

關(guān)于四個(gè)方案所需的資金投入可做如下估算：根據(jù)對(duì)在研品種的監(jiān)測(cè)，預(yù)計(jì)2020初和2021年分別會(huì)有1個(gè)新型抗生素上市。如果10億美金分五年給付相關(guān)藥企，再計(jì)兩個(gè)Push方案每年8億美金的支出，近五年政府支出約為2018年8億、2019年10億(第1個(gè)新藥開始給付2億/年)、2020年10億、2021年12億(第2個(gè)新藥開始給付2億/年)、2022年12億。若四項(xiàng)措施能夠被各國(guó)很好的執(zhí)行，預(yù)測(cè)30年內(nèi)會(huì)再有約18個(gè)新藥成功上市，因此2022年后各國(guó)政府應(yīng)保證每年至少12億美金的持續(xù)投入，且這筆費(fèi)用必須獨(dú)立于細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)、感染控制、抗生素合理使用和相關(guān)診斷等常規(guī)工作的開支，以確保從多方面支持抗生素行業(yè)的發(fā)展。

3 AMR行業(yè)聯(lián)盟發(fā)布首份抗生素行業(yè)調(diào)研報(bào)告(2018年1月18日)

AMR Industry Alliance是由全球100多家生物制藥公司和相關(guān)貿(mào)易協(xié)會(huì)組建的行業(yè)聯(lián)盟，旨在落實(shí)2016年1月在瑞士達(dá)沃斯世界經(jīng)濟(jì)論壇上簽署的“關(guān)于共同應(yīng)對(duì)耐藥菌感染和促進(jìn)抗菌新藥開發(fā)宣言”文件。該聯(lián)盟成員包括全球11家大型原研藥公司、6家大型仿制藥公司、15家診斷試劑公司和68家中小型新藥研發(fā)公司，引用聯(lián)盟主席Thomas Cueni的話來(lái)說(shuō)，“這是全行業(yè)首次以如此大的規(guī)模組團(tuán)應(yīng)對(duì)病原體耐藥這一緊迫狀況，展示了業(yè)界的決心和努力”。聯(lián)盟近期發(fā)布了自成立以來(lái)首份行業(yè)調(diào)研報(bào)告，從基礎(chǔ)研究、合理使用、可獲得性、生產(chǎn)環(huán)境四個(gè)方面披露各大公司近兩年應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥所做的努力。

基礎(chǔ)研究方面，報(bào)告顯示各大公司正努力實(shí)現(xiàn)達(dá)沃斯宣言所做的承諾，對(duì)AMR(應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥)相關(guān)研究不斷追加投入。從收到的反饋數(shù)據(jù)來(lái)看，僅2016年各公司對(duì)AMR產(chǎn)品的研發(fā)投入已達(dá)20億美金(保守估計(jì))。2/3的公司將資金用于開發(fā)具有全新作用機(jī)制的抗生素，另有7家公司致力于開發(fā)新穎的非抗生素類產(chǎn)品以避免細(xì)菌耐藥。從成果上看，75%的被調(diào)查公司近五年來(lái)已有1個(gè)以上新藥進(jìn)入臨床II期/III期，包括10個(gè)用于治療WHO/CDC定義的“嚴(yán)重病原體感染”新藥，13個(gè)進(jìn)入臨床階段的候選抗耐藥菌疫苗和18個(gè)耐藥菌診斷相關(guān)產(chǎn)品。這些數(shù)據(jù)看上去很有前景，但令人擔(dān)心的是，50%大型生物制藥公司表示，如果后期政府沒有更多激勵(lì)政策出臺(tái)，公司將不得不考慮削減在這一領(lǐng)域的投入。因此，報(bào)告呼吁各國(guó)政府盡早出臺(tái)“Pull類”獎(jiǎng)勵(lì)措施，以激勵(lì)藥企持續(xù)對(duì)AMR類新藥開發(fā)投入資金和技術(shù)。

藥品合理使用方面，80%的被調(diào)查公司正在積極制定相關(guān)政策以保證其產(chǎn)品的合理使用，其中近半數(shù)公司已建立正式的規(guī)章制度，如對(duì)供應(yīng)商和患者進(jìn)行培訓(xùn)、監(jiān)測(cè)相關(guān)藥品的耐藥、審核藥品營(yíng)銷策略等。除此之外，報(bào)告認(rèn)為疫苗和診斷領(lǐng)域的創(chuàng)新將會(huì)為抗生素合理使用提供很好的支持，因?yàn)樵\斷技術(shù)的發(fā)展將會(huì)優(yōu)化患者的治療方案，促進(jìn)流行病學(xué)監(jiān)測(cè)工作的順利開展，而各類新型疫苗的開發(fā)以及與之配套的全民接種計(jì)劃能夠大大降低細(xì)菌耐藥的進(jìn)程[15]。

藥品可獲得性方面，3/4的受訪企業(yè)有相應(yīng)的管理規(guī)范確保其上市產(chǎn)品供應(yīng)渠道暢通，88%的公司正在和各方溝通對(duì)話以建立長(zhǎng)期穩(wěn)定的供應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。值得一提的是，大型原研藥或仿制藥企業(yè)普遍有完善的應(yīng)急預(yù)案來(lái)處理主打產(chǎn)品供應(yīng)鏈?zhǔn)茏枭踔林袛嗟臉O端情況，以保證終端患者的及時(shí)救治。另外，近半數(shù)受訪公司制定了各種措施以減少不合格品或偽劣產(chǎn)品出現(xiàn)的幾率。

生產(chǎn)環(huán)境方面，各家藥企尤其是達(dá)沃斯會(huì)議后做出大膽承諾的13家大型制藥[16]公司已開始就如何減少生產(chǎn)環(huán)節(jié)抗生素的排放采取行動(dòng)。這些公司2017年就已完成旗下產(chǎn)品生產(chǎn)和運(yùn)輸環(huán)節(jié)的AMR評(píng)估，其中3/4的公司承諾在2018年底前執(zhí)行更為嚴(yán)格的管理辦法以降低生產(chǎn)和運(yùn)輸過(guò)程中抗生素的排放，這比之前承諾的時(shí)間整整提前了兩年。更令人欣慰的是，這13家公司已著手共享相關(guān)技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)，推動(dòng)起草一系列旨在降低抗生素排放的行為公約，其他企業(yè)也紛紛表態(tài)將會(huì)積極參照公約規(guī)范自身行為。

總體而言，報(bào)告顯示各家藥企在達(dá)沃斯宣言后已積極行動(dòng)起來(lái)。但也應(yīng)該看到，該調(diào)研僅有36%的藥企進(jìn)行正式回應(yīng)。如何讓更多藥企積極回應(yīng)調(diào)研，主動(dòng)分享AMR相關(guān)產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)度和策略是聯(lián)盟今后需要努力的方向。另外，報(bào)告呼吁各國(guó)政府積極履行職責(zé)，出臺(tái)合理可行的激勵(lì)措施調(diào)動(dòng)藥企積極性，以保證穩(wěn)步推進(jìn)病原體耐藥問(wèn)題的解決。

從以上指南和報(bào)告可以看出，歐美政府部門和制藥企業(yè)在應(yīng)對(duì)抗生素耐藥這一全球問(wèn)題的觀點(diǎn)和建議主要為：1)意識(shí)到抗生素耐藥問(wèn)題的嚴(yán)重性和該行業(yè)的特殊性，即單純靠市場(chǎng)和社會(huì)資本無(wú)法保證行業(yè)健康發(fā)展，需政府部門積極參與，從政策和資金上提供引導(dǎo)和支持。2)政府部門應(yīng)多出臺(tái)“Pull類”改革方案，給予成功上市的新型抗生素更多支持，以激發(fā)企業(yè)和社會(huì)資本的興趣，共同促進(jìn)抗生素行業(yè)的發(fā)展。3)抗生素的合理使用和有效供給是解決抗生素耐藥問(wèn)題的重要手段，應(yīng)制定完善的措施加以引導(dǎo)。這些意見為我國(guó)制定合適的抗生素激勵(lì)政策提供參考。

除此之外，由于嚴(yán)重細(xì)菌性疾病的患者越來(lái)越多，如何在保證安全性的前提下設(shè)計(jì)合理的臨床試驗(yàn)以加快這類未滿足臨床需求的新藥盡快上市，是各國(guó)監(jiān)管部門和醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)需要面對(duì)的重大挑戰(zhàn)。FDA于2017年8月發(fā)布了關(guān)于“未滿足治療嚴(yán)重細(xì)菌性疾病醫(yī)療需要患者的抗菌治療指導(dǎo)原則”，以問(wèn)答形式介紹FDA對(duì)這類藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的看法[17]。該指導(dǎo)原則指出，在開發(fā)臨床難以滿足的嚴(yán)重細(xì)菌感染類抗菌藥，可以采用簡(jiǎn)化的臨床開發(fā)方案和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括劣效性臨床試驗(yàn)適當(dāng)放寬非有效性的界值，優(yōu)效性臨床試驗(yàn)采取不太嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)允許將不同部位感染患者納入同一有效性臨床試驗(yàn)，采用相對(duì)較少的安全數(shù)據(jù)庫(kù)等。由于該類藥物的臨床數(shù)據(jù)較少，非臨床研究和PK/PD研究可能起到更為重要的作用。同時(shí)，這類藥物即使達(dá)到審批標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA也可判定其上市后繼續(xù)研究，并在藥品說(shuō)明書中寫明現(xiàn)有數(shù)據(jù)的局限性[18]。FDA的這些觀點(diǎn)和意見，在我國(guó)尚未出臺(tái)類似指導(dǎo)原則之前具有較好的參考價(jià)值。