大腸癌肝轉移外科治療：焦點與爭議

戴思奇，王展懷，丁克峰

（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 腫瘤外科/浙江大學腫瘤研究所/浙江省醫(yī)學分子生物學重點實驗室，浙江杭州 310000）

肝轉移是大腸癌最常發(fā)生的轉移，與大腸癌的高病死率相關。相較于原發(fā)性肝癌或其他肝轉移癌，大腸癌肝轉移有其獨特的生物學特點。手術切除仍是公認的最佳治療方法，但是對于解剖性肝切除與非解剖性肝切除，業(yè)界仍存在爭論。此外，手術切緣與預后的關系也是決定手術方式的核心問題。然而，初始不可切除的肝轉移患者仍占有相當大的比例，對此，應用日漸廣泛的聯(lián)合肝臟離斷及門脈結扎的分次肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS），還有重要性日益凸顯的局部治療手段如射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、立體定向放療（stereotactic body radiationtherapy，SBRT）以及轉化治療也許能為大腸癌肝轉移的綜合化治療提供有力補充。

1 保留肝實質的肝切除與解剖性肝切除之爭

外科手術是大腸癌肝轉移獲得治愈及長期生存的主要手段。目前對大腸癌肝轉移病灶普遍認可的手術切除方式是非解剖性肝切除或保留肝實質的肝切除（paren-chymal-sparing hepatectomy，PSH）[1-2]，即肝切除時盡量采用局部楔形切除的方式，而非進行大范圍肝切除，以盡可能地保留有功能的肝臟。解剖性肝切除（anatomical resection，AR）的概念源于原發(fā)性肝癌的治療，是指基于動脈、肝門靜脈的支配區(qū)域將肝臟分段（Couinaud分段法），在切除肝內(nèi)腫瘤的同時切除荷瘤血管（通常是肝門靜脈）所支配的肝段全部肝實質。Mise等[1-2]的研究發(fā)現(xiàn)，選擇PSH和AR兩種術式治療大腸癌肝轉移病灶，陽性切緣率分別為3%和1%，復發(fā)率為60%和52%，僅有肝臟復發(fā)者分別為14%和17%，差異無統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。選擇PSH術作為大腸癌肝轉移的主要手術方式原因如下：（1）目前沒有充分證據(jù)表明大腸癌肝轉移能夠循門靜脈途徑發(fā)生肝內(nèi)轉移，這與原發(fā)性肝癌有很大差異；（2）大腸癌肝轉移藥物治療效果顯著好于原發(fā)性肝癌，惡性程度相對較低；（3）大腸癌肝轉移腫瘤數(shù)目并非手術禁忌，超過3個病灶者占半數(shù)以上，如每個病灶都行解剖性肝切除則容易殘肝體積不足；（4）大腸癌肝轉移肝切除術后復發(fā)率可達70%，且絕大部分以肝內(nèi)復發(fā)為主，復發(fā)后再次切除仍可獲得長期生存。如果進行大范圍肝切除，如半肝切除，則再次手術將面臨肝臟術區(qū)與胃、結腸、小腸的復雜粘連以及因肝內(nèi)Glission系統(tǒng)管道缺失與殘肝容量不足帶來的風險。但是，最大限度地保留肝實質是充分權衡手術徹底性與殘余肝臟功能的結果，若殘肝代償充足或腫瘤遠離肝內(nèi)重要脈管系統(tǒng)，保證1 cm手術切緣是最為理想的。

目前，大腸癌肝轉移肝切除方式的主要爭議點在于KRAS基因突變型病例能否從解剖性肝切除中獲益。John Hopkins大學回顧性分析2000-2015年大腸癌肝轉移手術病例389例，其中KRASWT（野生型）249例，KRASMT（突變型）140例，分為解剖性肝切除及非解剖性肝切除兩組，其中解剖性肝切除的定義是按Couinaud分段法2個及以上肝段的規(guī)則切除，非解剖性肝切除定義為楔形（不規(guī)則）切除。研究結果顯示：KRASMT病例中解剖性肝切除的無疾病生存期（disease free survival，DFS）顯著優(yōu)于非解剖性肝切除（33.8個月vs10.5個月；P＜ 0.001），同時KRASMT病例解剖性肝切除組的優(yōu)勢在肝內(nèi)復發(fā)時間上更為明顯（78.8個月vs10.3個月；P＜ 0.001）。多因素分析顯示，解剖性肝切除是影響DFS的獨立預后因素[3]。但有學者[4]指出該研究存在一定的局限性：（1）KRASMT病例非解剖性肝切除組同時性轉移病例更多且病灶雙葉分布的更多，不能排除兩組生存的差異是由于這兩個本身影響預后因素的差異造成；（2）手術方式不同（PSH±消融治療）存在選擇偏倚，故對于KRASMT選擇解剖肝切除有待更有力的研究證據(jù)支持。

2 切緣與預后關系是影響手術方式的核心問題

腫瘤切緣決定外科手術的適應證和切除范圍。從生物學行為的角度來說，大腸癌肝轉移手術切緣取決于能否完整切除腫瘤以及腫瘤周圍的微轉移病灶。Ekberg等[5]于1986年發(fā)表的72例大腸癌肝轉移的回顧性分析提示，切緣＜1 cm的患者預后較差，1 cm切緣技術要求由此確立。

2000年，日本東京癌研有明醫(yī)院的回顧性研究納入大腸癌肝轉移接受肝切除的病例235例，研究指出，118例切緣＜1 cm的患者和27例切緣≥1 cm的患者3年、5年總體生存率（overall survival，OS）和DFS均無統(tǒng)計學差異（切緣＜1 cm組和≥1 cm組3、5年OS分別為57%vs58%、45%vs24%，兩組3、5年DFS分別為30%vs27%、24%vs27%）；多因素分析提示陰性切緣范圍不影響術后的長期生存[6]。

2005年，美國MD Anderson等三個中心發(fā)表回顧性研究，共納入557例CRLM肝切除病例，并依據(jù)切緣情況分為四組，其中陽性切緣（＜1 mm）組45例，1～4 mm切緣組129例，5～9 mm切緣組85例，≥1 cm切緣組298例，研究指出除了陽性切緣組，其余三組5年OS無統(tǒng)計學差異（陽性切緣17.1%、1～4 mm 62.3%、5～9 mm 71.1%、1.0 cm 63.0%）。；多因素分析提示切緣陽性并非預后不良的的獨立危險因素。因此研究認為，1 mm以上的切緣范圍并不影響長期生存率，1 cm的切緣不能作為手術標準[7]。

盡管1 mm的切緣對大腸癌肝轉移是足夠的，評估腫瘤切緣還需參考腫瘤基因狀態(tài)。MD Anderson中心2015年的回顧性研究認為，RAS突變與肝轉移術后切緣更高陽性率相關[8]。研究納入633例RAS基因狀態(tài)明確的行根治性肝切除大腸癌肝轉移病例（RASMT 229例），這些病例沒有同時應用RFA。RASWT與RASMT切緣陽性率分別為5.4%和11.4%（P=0.007）[8]。對于RASMT大腸癌肝轉移病例的最佳切緣尚無有力研究證據(jù)，推薦術中仔細評價，爭取1 cm切緣，除非重要解剖關系限制。

當肝轉移病灶緊鄰肝內(nèi)脈管系統(tǒng)，緊貼血管切除腫瘤的R1切除對比肝實質內(nèi)殘留性R1切除，兩者預后是否相同？Torzilli等[9]提出“將腫瘤從血管壁剝離，從而保留肝內(nèi)大血管”的概念，這一理念現(xiàn)已應用于約25%的肝切除術，因減少大范圍肝切除的使用，從而增加了初始不可切除病灶的可切除性。Torzilli等[10]納入2004-2013年大腸癌肝轉移226例，共計627個肝切除病灶，將R1切緣分為R1 Vasc組（鏡下血管殘留）和R1 Par組（鏡下肝實質殘留），R1 Par組的5年總生存率明顯低于R1 Vasc和R0組（分別為32.5%、59.4%和54.3%，P=0.023），R1 Vasc組的術后生存期與R0切除組沒有統(tǒng)計學差異，R1 Par+R1 Vasc組（既有鏡下血管殘留又有鏡下肝實質殘留）患者5年生存率為26.7%，與R1 Par組類似。

進一步需要思考的問題是，化療藥物和靶向藥物是否能夠左右手術切緣對復發(fā)和預后的影響？Johns Hopkins大學一項納入630例CRLM的研究提示，當聯(lián)合貝伐單抗且化療有效的病例，R1切除療效接近于R0切除，這為轉化治療后擴大肝切除適應證提供了理論依據(jù)[11]。該研究包含納入214例接受細胞毒方案聯(lián)合貝伐單抗的病例，其中聯(lián)合貝伐單抗組者相比單純化療組，腫瘤負荷更大、手術切緣更窄、R1切除比例更高。結果表明，術前沒有聯(lián)合貝伐單抗組，R1切緣影響總生存率（R0組53.0%，R1組37.0%，P=0.01）；聯(lián)合貝伐單抗組，R1切緣并不影響總生存率（R0組46.8%，R1組33.0%，P=0.081）。進一步分析不同的化療反應下，切緣與患者預后的關系發(fā)現(xiàn)，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）或者疾病進展（progress disease，PD）的病例，R1切緣影響總生存率（R0組47.0%，R1組15.0%，P=0.026）；影像學完全緩解（radiological complete response，rCR）或部分緩解（partial response，PR）病例，R1切緣不影響總生存率（R0組43.0%，R1組30%，P=0.917）。

臨床上大腸癌多發(fā)肝轉移行肝切除術并不少見，究竟哪個肝轉移病灶影響預后？Johns Hopkins大學的一項研究提示：多發(fā)肝轉移病灶行手術切除，以距離切緣最近的病灶的切緣狀態(tài)判斷預后并不準確，能夠預測預后的是最大病灶的切緣狀態(tài)[12]。

3 ALPPS治療大腸癌肝轉移：新的機遇和挑戰(zhàn)

ALPPS是肝外科手術方式的一項重要創(chuàng)新，該術式在大腸癌肝轉移治療領域的熱度逐漸升高，為初始不可切除大腸癌肝轉移創(chuàng)造R0切除機會[13]。ALPPS術式要點包括一期手術原位離斷或分隔荷瘤側與非荷瘤側肝臟，再行荷瘤側門靜脈結扎術，導致肝內(nèi)血供重新分布，非荷瘤側肝臟血供顯著提高，從而促進剩余肝體積迅速增加，可耐受荷瘤側二期手術肝臟切除[14]。ALPPS比傳統(tǒng)的單純門靜脈結扎（PVL）或門靜脈栓塞術（PVE）增加剩余肝臟體積更為顯著[15]。ALPPS開展早期存在較高的圍術期并發(fā)癥發(fā)生率（30%））和病死率（10%），引起患者死亡的主要并發(fā)癥為術后肝衰竭（77%）。盡管ALPPS一期術后剩余肝體積明顯增長，但肝功能并未代償。術后膽汁漏發(fā)生率為20%，且常伴有敗血癥的發(fā)生，這可能與肝實質壞死有關[16]。目前主張一期手術保留肝中靜脈預防肝IV段壞死，以預防膽汁漏和敗血癥的發(fā)生[17]。相對開腹ALPPS，有經(jīng)驗的中心采用腹腔鏡ALPPS，腹壁創(chuàng)傷明顯減少，術后恢復時間縮短，腔鏡局部放大特點使得肝內(nèi)外解剖結構暴露清晰，術后粘連少，有利于二期手術進行。與經(jīng)典ALPPS相比，改良ALPPS旨在減少術后并發(fā)癥發(fā)生率。近年來研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌多發(fā)肝轉移患者行改良ALPPS，術后90 d病死率從16.7%降至3.8%，一期術后主要并發(fā)癥發(fā)生率從10%下降至3%，二期術后主要并發(fā)癥發(fā)生率從11.6%下降至3.1%[18]。改良ALPPS方式包括：部分ALPPS、經(jīng)皮微波或RFA肝實質分隔聯(lián)合PVE的計劃性肝切除術、腹腔鏡微波消融聯(lián)合PVL（LAPS）、聯(lián)合肝止血帶壓迫與PVL（ALTPS）、混合ALPPS、肝動脈栓塞拯救性ALPPS、末梢門靜脈栓塞（TBPVE）聯(lián)合計劃性肝切除術等[19]。Alvarez等[20]對30例ALPPS（19例為大腸癌肝轉移）隨訪17個月，其中12例復發(fā)；Hernandez-Alejandro等[21]的研究中，中位隨訪時間9.4個月，復發(fā)率為14.3%；Lang等[13]的研究中，ALPPS術后3年OS為56.0%，其中CRLM為64.3%，非CRLM為50.0%。ALPPS因擴大了傳統(tǒng)觀念上不具備足夠肝功能儲量而無法接受手術切除的肝臟腫瘤適應證，為大腸癌肝多發(fā)轉移創(chuàng)造條件。但該術式對預后的影響尚缺乏大宗臨床數(shù)據(jù)支持，尚需要在有經(jīng)驗的中心對高度選擇性病例謹慎施行。

4 大腸癌肝轉移局部治療手段比較

大腸癌肝轉移的局部治療手段趨于多樣化。美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）的長期隨訪結果顯示，行R0切除的患者10年總生存率達到24.4%，無病生存率21.0%，這往往意味著疾病的治愈[22]。無疑，肝切除是大腸癌肝轉移最傳統(tǒng)、也是目前最有效的局部治療方法。

評估射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療大腸癌肝轉移價值的重要研究是EORTC 40004研究，該研究提示局部治療（RFA+肝切除）聯(lián)合系統(tǒng)化療療效優(yōu)于單純系統(tǒng)化療，前者生存獲益顯著[23-24]。關于RFA的適應證，2015年熱消融國際專家共識明確提出“消融病灶＜3 cm”這一概念，此時復發(fā)率明顯降低[25]。

隨著精準放療概念的提出，立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）日漸突出，其具備解剖定位準確，放射消融局部劑量顯著增加而、周圍組織損傷小的特點，在小肝癌、早期肺癌治療領域SBRT的療效得到了充分驗證，但大腸癌肝轉移的行SBRT尚缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)。存在的問題包括：大部分研究是I、II期研究，缺乏共識和指南；肝轉移的原發(fā)灶來源混雜，包含大腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌等，病例數(shù)量少；隨訪時間不足，主要報告為1～2年局部控制率和生存率；各中心的放療設備不一致，放射治療方法難以比較[26]。

不同局部治療方法結合使用方面，筆者僅對如下治療難點提出建議：對于病灶數(shù)量眾多但體積較小的肝轉移灶經(jīng)有效轉化治療仍評價不可切除，可考慮系統(tǒng)治療聯(lián)合RFA達到無疾病證據(jù)（no evidence of disease，NED）的效果；對于病灶多發(fā)、需要大范圍肝切除獲得根治的病例，建議將大范圍肝切除改為切除聯(lián)合RFA以最大限度保留肝實質，達到NED。對于≤3 cm病灶，剩余肝體積充足且解剖位置不復雜的情況下，在RFA和肝切除中建議選擇手術切除。對此進行比較的COLLISION研究仍在進行[27]。對于＞3 cm病灶、因剩余肝體積不足或解剖位置特殊無法行切除者，在RFA和SBRT中建議選擇SBRT。2018年最新研究認為，對于2 cm以上的腫瘤，SBRT明顯優(yōu)于RFA[28]。

5 肝移植能否為大腸癌肝轉移外科治療打開新局面？

肝移植是治療慢性肝病的重要方法，目前也漸用于選擇性的肝臟惡性腫瘤的治療。雖然化療聯(lián)合靶向治療、R1切除及聯(lián)合RFA、分期肝切除（包括ALPPS）等手段不斷擴大肝切除適應證，仍有部分病例技術上不可切除。理論上，如果大腸癌肝轉移病灶能夠被全部R0切除，患者能夠得到生存獲益，甚至能夠治愈，無疑肝移植可達到這一點。2006年挪威Oslo大學醫(yī)院開展SECA-I研究，21例CRLM肝移植病例5年OS達60%；但是2年內(nèi)所有病例均出現(xiàn)復發(fā)，部分為僅肺轉移，部分為全身廣泛轉移，包括肝轉移[29]。SECA-I研究同時提出Oslo評分，即大腸癌肝轉移肝移植4個預后不良因素：（1）移植前腫瘤直徑＞5.5 cm；（2）移植前CEA＞80 μg/L；（3）原發(fā)灶手術至肝移植時間＜2年；（4）術前化療進展。根據(jù)Oslo評分，0～3個危險因素者5年OS為75%，4個危險因素者5年OS為0[29]。但實際肝移植1年內(nèi)死亡率為14.8%，死因主要是肝移植相關并發(fā)癥包括術后出血、膽瘺、移植排斥反應、嚴重感染等[30]。另一個非常嚴峻現(xiàn)實的問題是，挪威平均肝移植等待時間僅為1個月左右，絕大多數(shù)國家難以實現(xiàn)這一點。肝移植治療大腸癌肝轉移還處于萌芽階段，尚有諸多問題有待回答。

6 轉化治療在大腸癌肝轉移外科中的價值

轉化治療是指將技術上不可切除的大腸癌轉移病灶轉化為可切除的一系列治療措施，為不可切除的轉移性癌癥患者提供最佳轉化策略[31]。盡管有研究指出這一類接受轉化治療的患者術后長期生存比初始可切除者略差，轉化成功并接受手術的患者5年和10年OS為33%和23%，而初始可切除的患者5年和10年OS為48%和30%，然而轉化并接受手術的患者預后仍明顯優(yōu)于未接受手術治療的患者[31]。Wang等[32]指出，聯(lián)合應用靶向藥物較單純化療可產(chǎn)生更高的客觀反應率（objective response rate，ORR） （RR1.53，95%CI1.27～1.84，P＜0.05），且表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）單抗可得到更佳的ORR（RR0.91，95%CI1.04～1.26，P＜0.05）。近年一項KRASWT大腸癌肝轉移患者的前瞻性隊列研究也映證了這個結果：對于初始不可切除的138例患者，化療聯(lián)合西妥昔單抗組和單純化療組的R0切除率分別為25.7%和7.4%（P＜0.01），且化療聯(lián)合西妥昔單抗的患者有更好的ORR（57.1%vs29.4%，P＜0.01）；轉化后接受手術的患者中位生存時間較未接受手術的患者明顯提高（46.4個月vs25.7個月，P＜0.01）[33]。以上研究肯定了轉化治療中加入靶向治療的重要性，且針對RASWT的患者，EGFR靶向藥物可能得到更好的治療效果。

2015年關于大腸癌同時性肝轉移患者治療模式的專家共識中，針對轉移灶潛在可切除的患者的轉化化療，推薦至少行4個周期一線兩藥（FOLFOX、FOLFIRI）或三藥（FOLFOXIRI）+靶向治療（如貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗等，取決于患者RAS情況），每2個月評估腫瘤的治療反應，術前和術后輔助化療時長應達6個月[34]。對經(jīng)一線化療腫瘤進展，或經(jīng)4個月化療僅達到SD而又期望得到轉化以接受手術的患者，也應考慮行二線化療[35]。這些關于CRLM患者的轉化治療理念與2014版ESMO指南中大腸癌肝轉移轉化治療的理念[36]相契合。

7 總結

隨著認識的不斷加深和技術的不斷成熟，結直腸肝轉移癌的治療正走向一個迅速發(fā)展的學科綜合化、認識系統(tǒng)化、方法多元化的時代，這對于本領域的外科醫(yī)生既提供了機遇也提出了挑戰(zhàn)。正確處理轉移灶，合理應用各項治療手段，最大程度使患者獲益，有賴于結直腸外科領域的共同努力。