老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療進(jìn)展

杜芳芳 王政 姜煒

天津市環(huán)湖醫(yī)院放療科 300350

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（gliobalstoma，GBM）作為最常見的神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)惡性腫瘤，其中位發(fā)病年齡為64歲[1]。目前對(duì)老年患者的年齡定義不盡相同，大部分的研究將老年的年齡界定為70歲以上，也有研究界定為65歲或60歲[2]。目前統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明GBM的中位生存期已達(dá)到14個(gè)月，5年生存率接近10%[3]。然而老年GBM的治療效果仍不理想。分析原因，除了年齡因素外，老年GBM患者還存在體能評(píng)分相對(duì)較低且多伴有其他系統(tǒng)合并癥等預(yù)后不利因素。因此，在老年GBM患者耐受程度的基礎(chǔ)上制定合適的治療方案是提高老年GBM患者療效的關(guān)鍵。我們將對(duì)近年來老年GBM的分子病理特征以及臨床方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 分子病理特征

世界衛(wèi)生組織在2016版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中首次根據(jù)異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）的突變狀態(tài)將GBM分為IDH野生型及IDH突變型[4]。NCCN（National Comprehensive Cancer Network）神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療指南中也首次加入了O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)這一重要的分子標(biāo)志物，來協(xié)助老年GBM患者輔助放化療策略的制定[5]。已經(jīng)有高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)了伴有IDH突變的GBM患者預(yù)后往往更好[6]。癌癥基因組圖譜項(xiàng)目研究還發(fā)現(xiàn)IDH基因突變?cè)陬A(yù)后最好的前神經(jīng)元亞型GBM中最為多見，而該亞型中幾乎均為年輕患者[6]。MGMT是一個(gè)重要的DNA修復(fù)酶，MGMT啟動(dòng)子甲基化在GBM患者中的發(fā)生率為40%~45%，其中老年（>65歲）患者的陽(yáng)性率為40%~60%[7-9]。MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)已經(jīng)被大量研究證實(shí)與替莫唑胺的療效密切相關(guān)[8-9]。除了IDH以及MGMT啟動(dòng)子甲基化之外，其他一些諸如抑癌基因TP53突變、表皮生長(zhǎng)因子受體擴(kuò)增、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶突變和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白2A缺失等都被認(rèn)為可能與老年GBM患者的預(yù)后相關(guān)[10-13]。

2 臨床治療

2.1 手術(shù)

最大范圍的安全切除手術(shù)是目前新診斷GBM的首選治療手段，其在為患者帶來顯著的生存獲益的同時(shí)還可以獲取組織學(xué)標(biāo)本進(jìn)行分子病理檢測(cè)。雖然相對(duì)于年輕患者來說，老年GBM患者往往同時(shí)伴有體能評(píng)分不佳以及合并其他系統(tǒng)疾病等危險(xiǎn)因素，但是目前已經(jīng)有大量的研究證實(shí)最大范圍的安全切除手術(shù)相對(duì)于活檢術(shù)而言，可以帶來明顯的生存獲益[14-17]。2003年一項(xiàng)針對(duì)老年（>65歲）GBM患者的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，相對(duì)于單純接受活檢的患者來說，接受手術(shù)切除可以使生存期顯著延長(zhǎng)（2.8倍）[14]。Almenawer等[15]通過分析1970年至2014年發(fā)表的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，分析老年GBM的最佳切除范圍（活檢、部分切除及全切除）對(duì)患者總生存期（overall survival, OS）、無疾病進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）及神經(jīng)功能狀態(tài)的影響。最終結(jié)果指出，實(shí)現(xiàn)腫瘤全切除的老年GBM患者的OS、PFS以及術(shù)后神經(jīng)功能的恢復(fù)均優(yōu)于僅接受活檢或部分切除的患者。隨后歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）的一項(xiàng)試驗(yàn)（EORTC 26062）結(jié)果也指出，接受活檢的患者生存期較手術(shù)患者短，但作者同時(shí)也指出，盡管切除手術(shù)可以使患者獲益，但是同時(shí)還應(yīng)注意對(duì)于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估[16]。因此，目前對(duì)于新診斷的老年GBM患者來說首先推薦進(jìn)行最大范圍的安全切除手術(shù)。

2.2 術(shù)后輔助治療

2.2.1 放療

放療也是老年GBM患者的有效治療手段。2005年法國(guó)一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果首次證實(shí)了對(duì)于體能評(píng)分較好的新診斷老年GBM患者來說，接受放療較最佳支持治療具有明顯的生存獲益。該研究共納入了81例卡氏評(píng)分（Karnofsky performance score，KPS）>70分的新診斷老年（>70歲）GBM患者，隨機(jī)分為放療組和對(duì)照組，其中放療組處方劑量為50.4 Gy/28 f，而對(duì)照組僅給予最佳支持治療。最終該研究因?yàn)榉暖熃M顯著性的生存獲益而提前結(jié)束了，兩組患者的OS分別為29.1周和16.9周。同時(shí)該研究的作者還指出放療組患者并未出現(xiàn)認(rèn)知功能和生活質(zhì)量方面的不良影響[18]。隨后的其他相關(guān)研究也得到了類似結(jié)果[19-21]。雖然目前已經(jīng)證實(shí)了放療對(duì)于新診斷老年GBM的應(yīng)用價(jià)值，但是其最佳的劑量分割模式仍存在爭(zhēng)議。許多學(xué)者嘗試通過短程放療來作為傳統(tǒng)的常規(guī)分割放療的有效替代手段，從而實(shí)現(xiàn)縮短住院時(shí)間以及降低神經(jīng)系統(tǒng)毒性的目的。2004年Roa等[22]首次公布了一項(xiàng)相關(guān)的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果。該研究將100例新診斷老年（>60歲）GBM術(shù)后患者隨機(jī)分為低分割放療組（40 Gy/15 f）和常規(guī)分割放療組（60 Gy/30 f），最終結(jié)果顯示，兩組之間OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，低分割放療組患者除了治療時(shí)間有效縮短之外，治療中斷率及激素劑量增加率均低于常規(guī)分割放療組。Lutterbach和Ostertag[23]在隨后的一項(xiàng)回顧性研究中也得出了相似的結(jié)果。在此基礎(chǔ)上，另外一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究（Nordic）進(jìn)一步擴(kuò)大入組患者至291例（>65歲），將接受放療的患者隨機(jī)分為低分割放療組（34 Gy/10 f）和常規(guī)分割放療組（60 Gy/30 f），最終結(jié)果顯示，低分割放療組的OS顯著優(yōu)于常規(guī)分割放療組（7.5月vs.6.0月）[24]。但是該研究者同時(shí)也指出常規(guī)分割放療組患者具備較多的預(yù)后不利因素，例如術(shù)后至放療的間隔時(shí)間明顯長(zhǎng)于低分割放療組患者。總之，與最佳支持治療相比，放療可以帶來顯著的生存獲益。我們認(rèn)為，對(duì)于分割模式來說，目前仍缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持短療程放療明顯優(yōu)于常規(guī)分割放療，但是對(duì)于體能評(píng)分較差（KPS<70分）的患者來說，短療程放療可能更具應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。體能評(píng)分較好（KPS>70分）的老年患者與年輕患者在放療耐受性方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，常規(guī)分割放療以及短療程放療均可作為其有效輔助治療手段。

2.2.2 化療

2004 年法國(guó)的Chinot等[25]發(fā)表了一項(xiàng)單中心非隨機(jī)對(duì)照前瞻性Ⅱ期研究結(jié)果，該研究應(yīng)用替莫唑胺單藥一線治療新診斷老年（>70歲）GBM患者，最終結(jié)果顯示，PFS及OS分別為5個(gè)月和6.4個(gè)月，重度骨髓抑制發(fā)生率不足10%。該研究中雖然未提及腫瘤的MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)，但初步證實(shí)了替莫唑胺單藥治療新診斷老年GBM患者的安全性及有效性。隨后法國(guó)神經(jīng)腫瘤學(xué)家協(xié)會(huì)針對(duì)體能評(píng)分不佳的新診斷老年GBM患者的研究也得出了相似的結(jié)果，同時(shí)指出了伴有MGMT啟動(dòng)子甲基化的患者更可能從替莫唑胺的治療中獲益[26]。

由此可見，替莫唑胺與放療均可以作為新診斷老年GBM患者的有效治療手段。目前已經(jīng)有兩個(gè)大型多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究對(duì)兩者的療效直接進(jìn)行了對(duì)比[24,27]。前文所提及的Nordic研究中除了分析不同放療分割模式的效果之外，還納入了與替莫唑胺單藥化療效果的對(duì)比。該研究結(jié)果顯示，替莫唑胺單藥化療組患者的OS與低分割放療組（34 Gy/10 f）患者接近（8.3個(gè)月vs.7.5個(gè)月），且均優(yōu)于常規(guī)分割放療組（6.0個(gè)月）[24]。同年，德國(guó)的另外一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究（NOA-08）指出，對(duì)于新診斷老年GBM患者來說，替莫唑胺劑量密度治療方案與常規(guī)放療的療效接近（9.6個(gè)月vs.8.8個(gè)月）[8]。雖然替莫唑胺單藥治療組患者并未體現(xiàn)出類似Nordic研究中的顯著生存優(yōu)勢(shì)，但進(jìn)一步的亞組分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于伴有MGMT啟動(dòng)子甲基化的患者來說，替莫唑胺的化療效果顯著優(yōu)于放療（OS及PFS分別為8.4和4.6個(gè)月）。然而對(duì)于MGMT啟動(dòng)子非甲基化的患者則得出了相反的結(jié)果。根據(jù)以上研究結(jié)果，我們認(rèn)為對(duì)于MGMT啟動(dòng)子甲基化的患者不適合采用單純放療，而對(duì)于MGMT啟動(dòng)子非甲基化的患者不適合采用單純替莫唑胺化療。

2.2.3 放療聯(lián)合替莫唑胺化療

目前仍缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持放化療聯(lián)合的Stupp方案在新診斷老年GBM患者中的應(yīng)用。一項(xiàng)包含16個(gè)非隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析結(jié)果指出，在放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合替莫唑胺化療可進(jìn)一步降低新診斷老年GBM患者的疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)和疾病進(jìn)展率，對(duì)于具有良好預(yù)后因素（廣泛切除或者KPS評(píng)分高）的患者來說則更為顯著，同時(shí)聯(lián)合治療組患者的總體耐受性較好[28]。隨后Perry等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果也得出了相似的觀點(diǎn)。該研究共納入562例新診斷老年GBM患者（中位年齡73歲），隨機(jī)分為低分割放療組（40 Gy/15 f）和同步放化療（40 Gy/15 f+替莫唑胺）+輔助替莫唑胺化療組（即聯(lián)合治療組），最終結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的OS及PFS均顯著優(yōu)于低分割放療組。雖然聯(lián)合治療組患者更容易出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘等不良反應(yīng)，但程度大多較輕且兩治療組間生活質(zhì)量無顯著差異。該研究作者還根據(jù)MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示，對(duì)于MGMT啟動(dòng)子甲基化的患者，聯(lián)合治療組和低分割放療組的OS分別為13.5和7.7個(gè)月；對(duì)于MGMT啟動(dòng)子非甲基化的患者，兩治療組的OS分別為10和7.9個(gè)月。由此可見MGMT啟動(dòng)子甲基化患者從附加的替莫唑胺化療中獲益更為明顯。MGMT啟動(dòng)子非甲基化的患者也可從替莫唑胺聯(lián)合治療中獲益，該研究作者分析原因可能與對(duì)于MGMT啟動(dòng)子甲基化判斷的cut-off值選擇過高相關(guān)。另外該研究還進(jìn)行了不同年齡（65~70歲、71~75歲、>76歲）的亞組分析，結(jié)果指出替莫唑胺化療帶來的額外生存獲益并未因年齡的增長(zhǎng)而降低?？偟膩碚f，新診斷老年GBM患者在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合替莫唑胺化療可以帶來進(jìn)一步的生存獲益，同時(shí)耐受性相對(duì)較好，進(jìn)行MGMT啟動(dòng)子甲基化的檢測(cè)有利于篩選最佳獲益人群。

2.2.4 放療聯(lián)合貝伐單抗（bevacizumab，BEV）治療

BEV是一種重組人源性免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，能夠阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減少新生血管的生成。AVAglio和RTOG-0825兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究結(jié)果均顯示，BEV聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)Stupp方案雖然延長(zhǎng)了新診斷GBM患者的PFS，但并未實(shí)現(xiàn)最終OS的延長(zhǎng)[29-30]。同時(shí)，BEV治療還會(huì)帶來更高的治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率以及生活質(zhì)量的下降。AVAglio研究還針對(duì)不同年齡亞組進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示70歲以上患者無PFS及OS的相關(guān)獲益。另外一項(xiàng)相關(guān)研究中納入了120例年齡>65歲的GBM患者，平均KPS為80分，最終多因素分析結(jié)果顯示，年齡、較高KPS評(píng)分、BEV應(yīng)用為獨(dú)立預(yù)后因素，加用BEV組的中位生存期明顯優(yōu)于對(duì)照組[31]。我們認(rèn)為，新診斷老年GBM患者在放療或化療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步聯(lián)合BEV治療雖然可能會(huì)帶來PFS的獲益，但是并不能轉(zhuǎn)化為最終的生存獲益，同時(shí)還會(huì)面臨并發(fā)癥增加以及生活質(zhì)量降低的風(fēng)險(xiǎn)。

3 小結(jié)

總的來說，目前對(duì)于新診斷老年GBM患者仍缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。究其原因，首先手術(shù)以及術(shù)后輔助治療方面仍缺乏足夠的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其次是目前對(duì)于“老年”患者仍缺乏在年齡方面的明確界定。但是，結(jié)合本文中提及的相關(guān)臨床研究結(jié)果，我們認(rèn)為目前可參照以下原則制定新診斷的老年GBM的個(gè)體化治療策略：①對(duì)于可手術(shù)患者推薦最大限度的安全切除；②術(shù)后推薦接受常規(guī)分割或低分割模式下的局部放療，對(duì)于體能評(píng)分不佳的患者推薦采用低分割模式放療；③推薦進(jìn)行MGMT啟動(dòng)子甲基化等重要分子標(biāo)志物的檢測(cè)；④對(duì)于伴有MGMT啟動(dòng)子甲基化且體能評(píng)分較好的患者，推薦在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合替莫唑胺進(jìn)行同步以及續(xù)貫化療；⑤對(duì)于MGMT啟動(dòng)子非甲基化的患者可考慮單純放療，對(duì)于部分體能評(píng)分較好的患者可考慮在放療的基礎(chǔ)上嘗試聯(lián)合其他類型化療藥物治療或參加相關(guān)臨床試驗(yàn)?？傊?，對(duì)于新診斷的老年GBM患者推薦根據(jù)上述治療原則選擇個(gè)體化的治療策略，同時(shí)期望將來有更多的相關(guān)研究提供治療依據(jù)。