多種PET/CT顯像劑在食管癌放化療療效評價中的應(yīng)用進展

武含露 程兵

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 450052

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率分別位居我國惡性腫瘤的第6位和第4位[1]。目前，其治療手段主要為手術(shù)治療、放療、化療和靶向治療等。食管癌由于早期缺乏明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)時常處于疾病中晚期，無法行手術(shù)切除，因此放化療成為當(dāng)前研究的熱點。隨著精準醫(yī)療的到來，能夠早期評價治療后療效、進一步制定個體化治療方案，對食管癌的預(yù)后具有重要意義。既往使用CT、超聲內(nèi)鏡等來評價療效，是基于RECIST1.1腫瘤評價標準，但該標準用于食管等空腔器官的療效評價存在一定的局限性，且放化療后由于解剖學(xué)的變化存在嚴重的滯后性，治療后會引起食管壁水腫、組織增生，導(dǎo)致CT和超聲內(nèi)鏡的準確性有所下降[2-3]。而PET/CT作為分子影像可以先于解剖學(xué)的改變監(jiān)測到腫瘤代謝、生化的變化，對治療后療效的評價有重要價值。目前最常用的PET/CT顯像劑為18F-FDG，可從腫瘤代謝方面提供治療后反應(yīng)的信息，此外有研究者使用其他PET/CT顯像劑研究療效評價，例如18F-氟代脫氧胸腺嘧啶（3'-deoxy-3'-18F-fluorothymidine，18F-FLT）、18F-氟硝基咪唑（18F-fluoromisonidazole，18F-FMISO）、18F-氟赤硝基咪唑（18F-Fluoroerythronitromidazole，18F-FETNIM）、18F-5-氟代烷基-2-甲基丙二酸（18F-5-fluoropentyl-2-methyl-malonic acid，18F-ML-10）等。現(xiàn)從代謝、增殖、乏氧、凋亡等方面就多種PET/CT顯像劑在食管癌治療后療效評價中的應(yīng)用進展進行綜述。

1 葡萄糖代謝顯像

18F-FDG是目前PET/CT應(yīng)用最為廣泛的顯像劑，文獻報道其用于腫瘤療效監(jiān)測比傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)成像技術(shù)（CT、超聲內(nèi)鏡）能更早、更準確地反映食管癌治療后反應(yīng)[4-5]。國內(nèi)外關(guān)于18F-FDG用于治療后療效評價的相關(guān)報道也相對較多，盡管其具有一定的優(yōu)勢，但18F-FDG用于治療后療效評價的價值仍有爭議。

近年來，許多臨床研究表明18F-FDG PET可用于食管癌治療后療效評價。Kukar等[6]在新輔助放化療前后18F-FDG PET和治療后病理反應(yīng)相關(guān)性的研究中，納入了77例食管癌患者，根據(jù)病理反應(yīng)分為病理緩解組（22例）和不完全緩解組（55例），研究發(fā)現(xiàn)，治療前平均SUVmax、治療前后SUVmax變化（δSUV）病理緩解組均高于不完全緩解組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且 δSUV<45%認為有腫瘤殘余。李夷民等[7]研究發(fā)現(xiàn)治療前代謝活性體積（metabolic tumor volume，MTV）是對同步放化療食管癌預(yù)后進行預(yù)測的獨立因子，且放化療后1個月的SUVmax及其變化在有無進展組間、有無復(fù)發(fā)組間、有無死亡組間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，是預(yù)測患者預(yù)后的因素之一。Xi等[8]在一項有關(guān)食管腺癌誘導(dǎo)化療后PET顯像是否能預(yù)測手術(shù)切除獲益的研究中，將220例食管腺癌患者分為2組，誘導(dǎo)化療+同步放化療（BMT）組86例，誘導(dǎo)化療+同步放化療+手術(shù)切除（TMT）組134例，于誘導(dǎo)化療前、后分別行PET掃描，該作者定義誘導(dǎo)化療后達到完全緩解（SUVmax≤3.0）為18F-FDG PET有反應(yīng)者。在220例患者中，有48例達到18F-FDG PET完全緩解。BMT組18F-FDG PET有反應(yīng)者的臨床完全緩解率明顯高于無應(yīng)答者（89.6%vs.69.8%，P=0.006），患者的總生存（overall survival, OS）率和無進展生存（progression-free survival, PFS）率也優(yōu)于無應(yīng)答者（5年生存率43.5%vs.21.9%，P=0.058；5年無進展生存率34.8%vs.15.7%，P=0.011）。這些結(jié)果表明18F-FDG PET完全緩解率與患者的OS和PFS相關(guān)。TMT組18F-FDG PET完全緩解率能預(yù)測病理反應(yīng)，但與OS和PFS無關(guān)，不能預(yù)測生存，這可能是因為誘導(dǎo)化療及同步放化療后無論有無腫瘤活性殘留，隨后都將手術(shù)切除。在誘導(dǎo)化療后18F-FDG PET無反應(yīng)的患者中，TMT組較BMT組的生存率顯著提高。此外，無論誘導(dǎo)化療后的治療是BMT還是TMT，18F-FDG PET有反應(yīng)者都有相似的結(jié)果。因此該研究表明，18F-FDG PET對誘導(dǎo)化療后的反應(yīng)可以早期預(yù)測病理反應(yīng)和預(yù)后，進一步指導(dǎo)食管腺癌的臨床決策。有研究得出相同的結(jié)果[9-10]，但與 Xi等[8]不同的是，van Rossum等[9]采用SUVmax、SUVmean、MTV及總葡萄糖酵解量（total lesion glycolysis，TLG）分析誘導(dǎo)化療前后的相對變化，而Chhabra等[10]將SUVmax在誘導(dǎo)化療后變化≥35%作為有反應(yīng)的指標。

但有些關(guān)于18F-FDG PET評價食管癌治療后療效的研究得出了陰性結(jié)果。Arneet等[11]的有關(guān)評估新輔助放化療后18F-FDG PET與病理完全緩解的相關(guān)性研究中，共納入193例患者，其中85%的患者為食管腺癌，采用SUVmax變化及標準攝取率（standard uptake ratio，SUR：腫瘤SUVmax與血池或肝臟SUVmean的比值）作為評估反應(yīng)標準，SUR可能是比較準確且可靠的參數(shù)，結(jié)果顯示，病理完全緩解和ΔSUVmax、ΔSUR之間均無顯著相關(guān)性。此外，該研究隨訪發(fā)現(xiàn)，對于接受新輔助放化療的食管癌患者，治療前和治療后18F-FDG PET參數(shù)與OS沒有相關(guān)性。同樣的，Elliott等[12]的研究認為，放化療后PET/CT對腫瘤消退、淋巴結(jié)狀況及腫瘤預(yù)后的預(yù)測價值不大。Piessen等[13]研究結(jié)果顯示，新輔助放化療使腫瘤對18F-FDG的攝取顯著降低（P<0.001），但18F-FDG PET結(jié)果與病理反應(yīng)及長期生存之間無顯著相關(guān)性。關(guān)于18F-FDG PET評價食管癌治療后反應(yīng)和預(yù)測預(yù)后的應(yīng)用，文獻報道[6-13]得出了相互矛盾的結(jié)果，可能是由于文獻多為小樣本，且用于療效評價的PET參數(shù)不同，閾值缺乏統(tǒng)一的標準，增加了結(jié)果的可變性。另一個混雜因素可能是放療引起的炎癥反應(yīng)降低了18F-FDG PET對腫瘤活性殘留檢出的特異性。在治療結(jié)束后，延遲PET顯像時間可以減少放射炎癥對腫瘤代謝的影響，不足之處是不能早期調(diào)整治療方案。但Wieder等[14]對38例食管癌患者放化療期間腫瘤代謝活動的研究發(fā)現(xiàn)，早期代謝改變（治療開始后14 d）在預(yù)測療效方面與晚期變化（治療結(jié)束后3~4周）差異不大。Kwee[15]對20篇文獻的回顧性分析同樣發(fā)現(xiàn)，PET掃描的時間對整體準確率的影響不顯著，并且認為未來研究應(yīng)早期評估治療反應(yīng)（完成新輔助治療之前）。輻射誘導(dǎo)炎癥對18F-FDG的攝取是否超過腫瘤細胞損失引起攝取的減少，目前尚不明確，18F-FDG PET顯像的最佳時間仍需進一步的研究確定。

目前，在18F-FDG PET/CT評價食管癌療效中，另一主要問題是使用何種指標最能反應(yīng)腫瘤代謝變化。Kwee[15]從 MEDLINE和Embase數(shù)據(jù)庫檢索有關(guān)18F-FDG PET在食管癌患者新輔助治療后療效預(yù)測中的準確性的文獻，通過QUADAS標準來評估相關(guān)文獻，經(jīng)過篩選分析共納入20篇文獻（共849例患者），經(jīng)Meta分析得出18F-FDG PET療效預(yù)測的靈敏度為33%~100%，特異度為30%~100%，集成ROC下面積為0.7815。得出的結(jié)果相差很大，靈敏度和特異度均存在顯著的異質(zhì)性（P<0.0001），一個重要原因是研究者使用了不同的指標和閾值作為評價標準。對于18F-FDG PET評價療效的指標，早期研究中使用較多的為SUVmax、SUVmean及其變化值，這些參數(shù)僅顯示出腫瘤功能代謝變化，變異大，并且沒有設(shè)置參考的本底，所以對于SUV預(yù)測療效的看法并不統(tǒng)一。目前有學(xué)者在研究中使用MTV、TLG等指標預(yù)測療效。Jayachandran等[16]研究（37例食管癌患者）發(fā)現(xiàn)，放化療前后的SUVmax與OS和PFS無顯著相關(guān)性，而MTV能夠預(yù)測生存，并且認為治療后MTV2.5對病理反應(yīng)和生存的預(yù)測效能更好。Elimova等[17]的研究中，31例食管癌患者均進行了3次PET/CT檢查（放化療前、放化療中、放化療后），并測得SUVmax及TLG，分析結(jié)果示TLG預(yù)測OS的效能可能優(yōu)于SUVmax。因此，MTV、TLG在預(yù)測食管癌OS上可能表現(xiàn)出比SUV更好的臨床應(yīng)用價值。

目前國際上通用的實體腫瘤療效評價標準為RECIST1.1，是基于解剖結(jié)構(gòu)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的實體瘤評價標準，界定為完全緩解、部分緩解、未緩解、穩(wěn)定。隨著PET技術(shù)的不斷發(fā)展，1999年歐洲癌癥研究與治療組織首次采用18F-FDG PET分子影像學(xué)評價實體瘤治療療效[18]，將SUV的變化作為療效評價指標，并采用完全代謝緩解、部分代謝緩解、代謝穩(wěn)定、代謝進展對治療療效評價進行描述。2009年Wahl等[19]在回顧分析大量文獻及作者經(jīng)驗基礎(chǔ)上提出了實體腫瘤PET反應(yīng)標準的框架草案（PERCIST 1.0），該標準將瘦體重標準化后的SUV（SUL）替代傳統(tǒng)的SUV評價療效。Yanagawa等[20]對比分析采用RECIST1.1及PERCIST標準評價食管癌新輔助化療后的療效，結(jié)果顯示，基于腫瘤解剖大小的變化并沒有顯示出治療反應(yīng)與預(yù)后之間的相關(guān)性，而PERCIST是獨立預(yù)測結(jié)果，PERCIST可能比RECIST更適合評價食管癌的化療反應(yīng)。PERCIST標準作為新的食管癌治療后療效評價方法，正在被越來越多的人所關(guān)注，是當(dāng)前研究的方向之一。

2 增殖顯像

18F-FLT 是一種胸腺嘧啶類似物，能夠進入細胞內(nèi)并摻入DNA，在胸腺嘧啶核苷激酶1的作用下發(fā)生磷酸化，生成18F-FLT-磷酸鹽并滯留在細胞內(nèi)。當(dāng)腫瘤細胞增殖時，需要合成大量DNA，18F-FLT可以通過反映胸腺嘧啶核苷激酶1的活性而間接反映腫瘤細胞的增殖狀態(tài)，是一種PET細胞增殖顯像劑[21]。治療后腫瘤細胞出現(xiàn)加速再增殖被認為是治療失敗的重要原因，有研究顯示，可以通過18F-FLT PET/CT顯像測定腫瘤增殖活性變化，從而評價治療的療效。Yue等[22]的研究中共納入21例無法手術(shù)的局部晚期食管鱗癌患者，所有患者均在放療前3 d內(nèi)進行一次18F-FLT PET掃描作為基線。在放療過程中進行1~3次18F-FLT PET檢查，并獲取SUVmax和增殖靶體積。結(jié)果顯示，其中19例放療過程未中斷患者的SUVmax和增殖靶體積隨著照射劑量的增多而逐步下降，在給予40 Gy不間斷照射（即開始放療4周）后，增殖幾乎消失。2例患者在放療過程中出現(xiàn)中斷，其18F-FLT 的攝取相應(yīng)增加。該研究表明18F-FLT PET可以顯示出食管鱗癌對放療獨特的生物學(xué)反應(yīng)，包括其加速再增殖的潛力，可幫助臨床評價治療后反應(yīng)及有效性。此外，其中2例患者18F-FLT PET和18F-FDG PET的對比結(jié)果表明，18F-FLT 在區(qū)分炎癥和腫瘤方面可能優(yōu)于18F-FDG PET。同樣，Chen等[23]也認為18F-FLT PET/CT能夠評價食管癌治療后的反應(yīng)，且特異度和靈敏度均高于18F-FDG PET/CT。該研究者還發(fā)現(xiàn)，治療4周后，18F-FLT攝取的減少可能為2年P(guān)FS和局部控制提供更好地預(yù)測。目前的臨床研究結(jié)果顯示，18F-FLT PET/CT顯像能夠測定腫瘤增殖活性，并預(yù)測治療后反應(yīng)，但仍需大量多中心、前瞻性研究確定18F-FLT PET/CT在臨床應(yīng)用中的價值。

3 乏氧顯像

乏氧廣泛存在于實體腫瘤的生長過程中，而且是一種公認的影響腫瘤治療療效的生物學(xué)現(xiàn)象。放化療過程中大多數(shù)氧合好的細胞會被殺死，而乏氧細胞則對放化療不敏感，腫瘤細胞內(nèi)乏氧細胞的存在，增加了腫瘤對治療的抗拒性，被認為與腫瘤的治療療效和預(yù)后有關(guān)[24]。腫瘤的乏氧狀態(tài)很難精確地從解剖學(xué)上確定，因為乏氧的存在與腫瘤的大小、級別等無關(guān)[25]，PET分子影像學(xué)的發(fā)展為乏氧狀態(tài)的評估提供了一種無創(chuàng)、可靠的檢查方法。乏氧顯像劑能夠選擇性地滯留在乏氧組織和細胞中，可以通過測量顯像劑的攝取水平來評估乏氧程度[26]。

18F-FMISO是最為常用的乏氧顯像劑，有研究顯示，在放療前行18F-FMISO PET顯像能夠提供乏氧信息，從而制定更加精準的靶區(qū)勾畫，對于乏氧細胞增加照射劑量，可提高治療效果，并且18F-FMISO PET可以預(yù)測腫瘤放療的預(yù)后[27-29]。Tachibana等[30]對10例腫瘤患者（4例頭頸癌、4例胃腸道腫瘤、1例肺癌、1例子宮癌）放療前后行18F-FMISO PET檢查，并獲得SUVmax、腫瘤肌肉比（T/M），且定義SUVmax≥1.60為乏氧，90%的患者有不同程度的乏氧，其中有8例患者在給予20 Gy放療后SUVmax、T/M值均有明顯下降，表明治療后出現(xiàn)了再氧合。Okamoto等[31]得出同樣的結(jié)果。18F-FMISO乏氧顯像在頭頸癌、肺癌等的研究中證實其可用于腫瘤療效的預(yù)測和評價，雖然在食管癌中的應(yīng)用報道較少，但18F-FMISO乏氧顯像在食管癌中有著較好的應(yīng)用前景，需要更多的前瞻性研究進一步證實。

18F-FETNIM也是一種乏氧顯像劑，目前的動物實驗[32]和臨床試驗[33-34]表明，18F-FETNIM可用于腫瘤乏氧的研究，且有研究顯示18F-FETNIM比18F-FMISO更容易制備、成本低、親水性更好，在腫瘤乏氧顯像方面也有著較好的發(fā)展前景[35]。Yue等[36]在用18F-FETNIM評估食管癌乏氧的研究中共納入28例食管鱗癌患者，通過對正常組織SUVmax/脾臟SUVmean值的計算分析，定義腫瘤脾臟比值＞1.3為腫瘤乏氧狀態(tài)，并分析治療前的18FFETNIM攝取與治療后臨床緩解的相關(guān)性，結(jié)果顯示18F-FETNIM可用于食管鱗癌患者乏氧狀態(tài)的評估，并且治療前的SUVmax值可以預(yù)測治療反應(yīng)，但本研究病例數(shù)較少，無法通過ROC確定SUVmax預(yù)測食管癌治療后完全緩解的閾值。

4 凋亡顯像

細胞凋亡又稱細胞程序性死亡，在機體的各個器官生理病理的過程中具有重要作用，而放化療的治療機制之一是誘導(dǎo)細胞凋亡達到抑制或清除腫瘤的目的。隨著分子影像學(xué)的不斷發(fā)展，凋亡分子顯像示蹤劑應(yīng)運而生。凋亡顯像示蹤劑18F-ML-10是一種小分子化合物，可用來檢測活體中的細胞凋亡。細胞凋亡時，能選擇性地攝取18F-ML-10并積累在細胞內(nèi)，這種特性只發(fā)生在凋亡細胞中，而不會發(fā)生在正常組織中，多個動物實驗和臨床人體試驗已證實18F-ML-10具有優(yōu)越的穩(wěn)定性、安全性和合適的生物學(xué)分布[37-39]。在早期評價療效方面，18F-ML-10也有著較好的發(fā)展前景，目前在顱內(nèi)腫瘤中的應(yīng)用研究較多。Allen等[40]的研究中，通過對10例腦轉(zhuǎn)移癌患者放療前后兩次18F-ML-10 PET/CT顯像的視覺分析和半定量分析，結(jié)果顯示治療后病灶對18F-ML-10的攝取明顯增加，且有反應(yīng)組和無反應(yīng)組18F-ML-10攝取變化有顯著的差異，此外該研究對治療后18F-ML-10攝取變化與治療后（6~8周）MRI所示的病灶腫瘤體積變化進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)兩者呈正相關(guān)。因此認為，18F-ML-10 PET/CT顯像有望成為腫瘤治療后療效評價的重要方法。同樣的，Sun等[41]的研究有著相同的結(jié)果，但兩者均為小樣本量，需要大樣本量的臨床試驗進一步研究。18F-ML-10在食管癌中的應(yīng)用報道較少，還需要更多前瞻性的研究來證實。

5 展望

隨著精準醫(yī)療的到來，食管癌治療后療效的評價越來越重要，早期、動態(tài)、無創(chuàng)地評價治療后的療效，對于治療無反應(yīng)的患者能有機會早期選擇其他治療手段，制定個體化治療方案，不僅可以減少患者的經(jīng)濟負擔(dān)，避免醫(yī)療資源的浪費，同時能夠提高生存率，使患者獲益。PET/CT分子影像學(xué)的發(fā)展，為實現(xiàn)早期、無創(chuàng)評價療效提供了新方法和思路，從代謝、增殖、乏氧、凋亡等方面進行監(jiān)測和評價治療后反應(yīng)，彌補了傳統(tǒng)檢查技術(shù)上僅基于解剖學(xué)變化引起的滯后性的不足。PET/CT多種顯像劑用于食管癌治療后反應(yīng)預(yù)測和療效評價有著很好的發(fā)展前景，預(yù)期不久的將來將廣泛應(yīng)用于臨床，指導(dǎo)制定治療計劃，使患者獲益。