代謝性手術(shù)對阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的治療作用

張君宜 徐慧蔚 孫航 曲伸

1同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 200072； 2海門市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 226100

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是一種常見的睡眠呼吸紊亂[1]。在成年人中的患病率高達(dá)3.2%～28.0%，而在體重指數(shù)≥40 kg/m2的重度肥胖成人中，其患病率可高達(dá)64%～98%，且可顯著增加人群多種疾病的發(fā)病率和死亡率[2]。同時OSAS可能導(dǎo)致日間嗜睡、注意力不集中等，降低患者生活質(zhì)量。其核心的病理機(jī)制包括夜間反復(fù)低氧、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境異常，進(jìn)而引發(fā)心、腦、腎等重要臟器的漸進(jìn)性損傷[3]。

代謝性手術(shù)旨在幫助患者持續(xù)性減重、最大程度地改善機(jī)體代謝并降低相關(guān)疾病的發(fā)病風(fēng)險及死亡率，是目前治療肥胖最有效的方法之一，而肥胖又是OSAS的獨(dú)立危險因素，因此，這種方法也被報道用于治療OSAS。相關(guān)研究表明，代謝性手術(shù)對OSAS的治療作用主要是通過體重依賴性效應(yīng)、非體重依賴性的代謝效應(yīng)、減少機(jī)體慢性炎性反應(yīng)及調(diào)節(jié)增食欲素與瘦素水平等來實(shí)現(xiàn)的。

1 代謝性手術(shù)對OSAS的作用

1.1 體重依賴性效應(yīng) 代謝性手術(shù)幫助患者在較長時間內(nèi)保持一個耐受良好的低熱量攝入狀態(tài)，術(shù)后機(jī)體的具體改變包括饑餓與飽腹感的變化、食物偏好的變化、代謝率的變化、代謝模式的變化及腸道微生物組成的改變等[4]。代謝性手術(shù)可有效降低患者體重，從而減少氣道周圍脂肪組織的堆積，改變相關(guān)的解剖結(jié)構(gòu)(如氣道大小、可折疊性及功能殘留量的變化等)，并減輕頸部、上呼吸道和呼吸器官的物理壓力(包括可能從內(nèi)臟脂肪中獲得額外壓力的橫膈膜)，進(jìn)而緩解或消除OSAS癥狀[5]。

1.2 非體重依賴性的代謝效應(yīng) 在接受代謝性手術(shù)之后，OSAS患者所獲得非體重依賴性的有益影響主要是通過“BRAVE”效應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的，即膽汁流改變(B)、胃大小減小(R)、解剖重排(A)、迷走神經(jīng)操縱(V)和腸道腸激素調(diào)節(jié)(E)[6]?！癇RAVE”效應(yīng)可幫助改善患者機(jī)體的胰島素抵抗、脂肪因子水平、細(xì)胞因子水平和全身性炎性反應(yīng)等。其中，就胰島素抵抗而言，睡眠呼吸暫停可導(dǎo)致機(jī)體對葡萄糖耐受力的下降，由此可誘發(fā)患者糖代謝異常，且OSAS合并肥胖的患者，其胰島素抵抗的可能性更大。進(jìn)行代謝性手術(shù)可在有效減重的基礎(chǔ)上幫助患者緩解胰島素抵抗，調(diào)節(jié)全身代謝過程，進(jìn)一步改善自主神經(jīng)功能，以實(shí)現(xiàn)OSAS癥狀的改善甚至完全消失。

1.3 減少機(jī)體慢性炎性反應(yīng) OSAS與低度的全身性炎性反應(yīng)相關(guān)[6]。研究表明，OSAS和肥胖患者的促炎細(xì)胞因子水平增加，如白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等[5]。代謝性手術(shù)在減重的同時也可減少機(jī)體與肥胖相關(guān)的炎性反應(yīng)，即術(shù)后患者機(jī)體出現(xiàn)保護(hù)性抗炎狀態(tài)，各種炎性反應(yīng)標(biāo)志物減少，特別是OSAS的特異性標(biāo)志物——可溶性TNF-α受體2水平可出現(xiàn)顯著降低[7-9]。并且Chiappetta等[7]發(fā)現(xiàn)，在胃代謝手術(shù)后，C反應(yīng)蛋白(CRP)減少而白細(xì)胞計數(shù)并未有明顯變化，該結(jié)果在采用不同術(shù)式的試驗(yàn)組中無明顯差異，所以胃代謝性手術(shù)減少機(jī)體的慢性炎性反應(yīng)并不是由解剖學(xué)上的改變引起的[如：袖狀胃切除術(shù)(SG)徹底游離和切除胃底，改變His角結(jié)構(gòu)，而胃旁路手術(shù)(RYGB)制作的小胃囊對正常的His角及賁門周圍支撐結(jié)構(gòu)影響小]。

1.4 調(diào)節(jié)增食欲素與瘦素水平 高瘦素血癥與OSAS患者的睡眠呼吸暫停有關(guān)，較高的瘦素水平可影響OSAS的病理生理過程，加重癥狀，增加心、腦血管疾病等的發(fā)病風(fēng)險。Amin等[2]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后11 d內(nèi)，患者機(jī)體即可出現(xiàn)較為明顯的生理學(xué)改變，如增食欲素水平升高和血清瘦素水平顯著降低等，但與2型糖尿病術(shù)后的迅速改善不同，呼吸暫停-低通氣指數(shù)(AHI)的改善發(fā)生常發(fā)生在術(shù)后幾個月內(nèi)[10]。其中，增食欲素神經(jīng)元參與感知機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的改變，在刺激上呼吸道和中樞呼吸神經(jīng)元方面扮演重要角色；瘦素是由脂肪組織分泌的一種蛋白質(zhì)類激素，作用于下丘腦以抑制食欲，也是一種呼吸興奮劑。術(shù)后瘦素水平降低可能與胰島素抵抗改善或者體重減輕有關(guān)，也有學(xué)者認(rèn)為，間歇性缺氧頻率的變化是血清瘦素水平降低的重要機(jī)制之一。同時，麻醉、腔鏡手術(shù)本身及術(shù)后所應(yīng)用的特殊飲食等對于改變機(jī)體增食欲素水平及瘦素水平等也起到一定的作用，但是目前并沒有研究證實(shí)這些原因所導(dǎo)致的激素變化會在術(shù)后持續(xù)數(shù)月。所以，代謝性手術(shù)引發(fā)的可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)增食欲素和瘦素水平的改變，可能是術(shù)后早期OSAS癥狀即可出現(xiàn)改善的原因。

2 不同術(shù)式胃代謝手術(shù)對OSAS的作用

胃代謝手術(shù)主要包括SG、RYGB、胃束帶術(shù)及膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)-十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)等，其中SG與RYGB占總比例的92%[11]。近年由于SG的創(chuàng)傷小、效果好、不良反應(yīng)少而被廣泛認(rèn)可，逐漸成為目前代謝手術(shù)中的主要術(shù)式。

2.1 SG SG主要通過限制胃容量來減少食物攝入，從而減少能量攝入，達(dá)到減重的目的，與之治療原理相類似的還有胃束帶術(shù)等。對36例患有OSAS并接受SG的患者進(jìn)行5年隨訪，通過改良的Epworth嗜睡量表進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn)，有91.6%(33/36)的患者白日嗜睡程度出現(xiàn)了顯著改善(P<0.001)，且術(shù)后AHI改善率為80.6%(29/36)[從32.8±1.7降低到5.8±1.2(P<0.001)]，其余 19.4% (7/36) 的患者只有部分改善或者沒有改善。因此可以認(rèn)為，SG很大程度上改善了OSAS患者的上呼吸道生理功能，且除了體重減輕等因素，改善情況不顯著或者沒有改善的患者都有相關(guān)的鼻阻塞性病理生理基礎(chǔ)[12]。因而，SG可改善OSAS患者的病情，但當(dāng)OSAS患者患有鼻阻塞性疾病時，收效甚微。也有研究表明，OSAS合并有2型糖尿病的患者，在接受SG后，其糖化血紅蛋白改善率為(7.1±0.8)%，在2年的隨訪中，SG可為患者提供較為持久且有效的血糖控制[13]。

2.2 RYGB RYGB是一種改變腸道結(jié)構(gòu)、關(guān)閉大部分胃功能的手術(shù)，在限制容量的基礎(chǔ)上通過改變食物經(jīng)過消化道的途徑，減緩胃排空速度，縮短小腸，降低吸收，從而達(dá)到減重的目的[3]。Zou等[14]在44例并發(fā)肥胖與2型糖尿病的OSAS患者的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，與基線數(shù)據(jù)相比，術(shù)后患者人體測量學(xué)特征、血液測量和睡眠記錄數(shù)據(jù)均有顯著差異(P<0.001)，如體重、AHI和胰島素抵抗指數(shù)等。RYGB后OSAS總治愈率和總體有效率分別為63.6%和79.5%。這些結(jié)果表明，RYGB可能是并發(fā)肥胖和2型糖尿病的OSAS患者的有效治療方法。采用RYGB治療后的患者OSAS癥狀改善，胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)，軀干脂肪減少，糖代謝改善[13]。同時Sundbom等[15]對接受RYGB治療的肥胖患者進(jìn)行了5年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者的2 型糖尿病(15.5%→5.9%)、高血壓(29.7%→19.5%)、血脂異常(14.0%→6.8%)和睡眠呼吸暫停(9.6%→2.6%)的患病率均降低，其術(shù)后生活質(zhì)量得到大幅度提高。但是，RYGB后，患者易在短時間內(nèi)出現(xiàn)胃功能性變化，表現(xiàn)為惡心、嘔吐等，同樣，吻合口水腫、狹窄等也是一個不可忽視的問題。

綜上所述，肥胖是OSAS的一個獨(dú)立危險因素，OSAS也會加重肥胖的發(fā)生、發(fā)展，二者相互作用，互為因果，而代謝性手術(shù)是目前治療肥胖的有效方法，同時對OSAS也有良好的治療效果[16]。目前應(yīng)用最廣的胃代謝性手術(shù)術(shù)式為SG及RYGB，二者對于OSAS癥狀均有較好的緩解作用，部分患者甚至可以達(dá)到癥狀完全消失的狀態(tài)。代謝性手術(shù)可以改善OSAS癥狀，還可以調(diào)整患者代謝模式，降低心血管風(fēng)險及與肥胖相關(guān)的死亡率，可進(jìn)一步提高患者生活質(zhì)量[17]。

相較RYGB而言，SG的總體治愈率更高，對患者生理解剖結(jié)構(gòu)改變更少，為需再次手術(shù)的患者保留了更大的術(shù)式選擇余地[18]。同時有手術(shù)操作簡單、手術(shù)用時少、術(shù)后并發(fā)癥少及術(shù)后不需要改變飲食類型等優(yōu)點(diǎn)，故而SG 雖然起初作為RYGB中第一階段手術(shù)，但卻成為近年來發(fā)展最為熱門的減重術(shù)式之一 。

因此，對于OSAS患者，特別是合并肥胖的患者而言，選擇SG可在較少機(jī)體損傷的基礎(chǔ)上取得更多效果。但是，近年來的研究大部分是回顧性的病例分析，且所涉及的樣本量較少，隨訪時間較短，若需要遠(yuǎn)期療效的結(jié)果，更大樣本量及更長時間的隨訪和多中心的合作研究勢在必行。且目前大部分研究中應(yīng)用的評估變量等存在許多潛在的偏差，因此，為確定代謝性手術(shù)對OSAS患者的有利影響，有必要進(jìn)行大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)。同時，如何治療存在相關(guān)鼻阻塞病理基礎(chǔ)的合并肥胖的OSAS患者也是一個亟待解決的問題，在SG術(shù)后進(jìn)行鼻部相關(guān)手術(shù)對于此類OSAS患者的長期療效仍需進(jìn)一步研究。