局部進(jìn)展期直腸癌的新輔助治療現(xiàn)狀

張日光，陽(yáng)柳，陳紹俊＊，陳海輝

1.廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545000；2.廣西省柳州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545000

最新的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)關(guān)于直腸癌診治方面的指南表示[1]，將應(yīng)用氟尿嘧啶的基礎(chǔ)放化療作為局部進(jìn)展期直腸癌新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，該方案來(lái)自于Sauer等[2,3]的研究，其結(jié)果表明該方案能夠顯著降低手術(shù)之后局部病變的復(fù)發(fā)率，且對(duì)疾病的轉(zhuǎn)移率和總體的生存率沒(méi)有影響。近幾年來(lái)，新型化療藥物的研制和手術(shù)之前影像學(xué)的精準(zhǔn)分期的廣泛應(yīng)用給新輔助治療帶來(lái)了新的治療途徑和治療方向，因此對(duì)于當(dāng)前治療方案的重新審視和改進(jìn)成為研究的熱點(diǎn)問(wèn)題[4]。本次研究將對(duì)進(jìn)展期直腸癌的新輔助治療的適應(yīng)癥進(jìn)行重新審視，將新輔助治療方案進(jìn)行完善和延伸，將新輔助治療的療效評(píng)價(jià)具體化，將新輔助治療與等待觀察策略聯(lián)系起來(lái)共同改善疾病的預(yù)后，以及其他熱點(diǎn)的問(wèn)題做一綜述，如下。

1 新輔助治療適應(yīng)癥的重新審視

綜合2017年的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南對(duì)于TNM分期在I期-II期的患者建議其應(yīng)用新輔助放化療的方式進(jìn)行治療，但歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南注重細(xì)節(jié)，如在進(jìn)行手術(shù)之前MRI對(duì)腫瘤浸潤(rùn)的深度和淋巴結(jié)的數(shù)量，只是對(duì)MRI評(píng)級(jí)是中高危直腸癌的患者建議其使用新輔助放化療對(duì)直腸癌進(jìn)行治療。然而，指南對(duì)于適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)的建議上有很多挑戰(zhàn)，眾人所說(shuō)紛云，很難得到最終定義。

在2004年Sauer[5]等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，有18%的T1-2N0期的患者因各種原因被誤診成具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者而接受了新輔助放化療的治療，這就說(shuō)明僅僅是通過(guò)TNM分期來(lái)區(qū)分患者是否需要進(jìn)行新輔助放化療的標(biāo)準(zhǔn)不準(zhǔn)確，即使是在手術(shù)之前分期準(zhǔn)確的患者中也有一小部分的病理分型是低分化的腫瘤，應(yīng)用新輔助放化療只會(huì)耽誤患者的治療，而實(shí)際上患者在進(jìn)行放化療時(shí)體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞仍然在復(fù)制。對(duì)于嚴(yán)重的患者直接進(jìn)行手術(shù)治療，在手術(shù)之后局部的復(fù)發(fā)率僅為7.9%，這就說(shuō)明對(duì)于直腸癌T3N0期的患者應(yīng)用新輔助放化療治療的效果較差，不如直接進(jìn)行手術(shù)切除。Merkel等[6,7]的研究結(jié)果表明，對(duì)于環(huán)周浸潤(rùn)深度不足5 mm的直腸癌患者治療時(shí)，采用全直腸系膜切除術(shù)在手術(shù)之后5年內(nèi)局部復(fù)發(fā)率僅有7%。通過(guò)以上文獻(xiàn)能夠看出，對(duì)于T3N0期的患者手術(shù)之前應(yīng)用新輔助治療對(duì)于術(shù)后局部復(fù)發(fā)率的影響有局限性，因此對(duì)于該時(shí)期的患者是否應(yīng)用單純新輔助化療來(lái)替代新輔助放化療成為研究熱點(diǎn)。通過(guò)結(jié)合MRI，對(duì)局部復(fù)發(fā)高危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩查和新輔助放化療適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展方向進(jìn)行定義，這也使得患者在獲得最大的治療效益時(shí)，承擔(dān)較小的副作用。

2 進(jìn)展期直腸癌新輔助治療方案的延伸

通過(guò)應(yīng)用卡培他濱口服液或者同時(shí)聯(lián)合其他化療藥物來(lái)增加現(xiàn)有方案對(duì)于進(jìn)展期直腸癌的治療效果，以及通過(guò)對(duì)一部分的患者采用單純的新輔助化療來(lái)驗(yàn)證是否能夠取代新輔助放化療的治療。

2.1 長(zhǎng)程放化療方案的改進(jìn)

2.1.1 口服卡培他濱 對(duì)于進(jìn)展期直腸癌的患者病理完全緩解率和手術(shù)之后復(fù)發(fā)率的改善中應(yīng)用卡培他濱的效果和注射5-FU的效果相差無(wú)幾，而應(yīng)用卡培他濱之后，能夠提高患者5年內(nèi)的總體生存率，有效降低手術(shù)之后患處向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

2.1.2 奧沙利鉑 通過(guò)既往文獻(xiàn)的查閱可以看出，奧沙利鉑對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌患者應(yīng)用新輔助治療之后，病理完全緩解率、手術(shù)之后局部的復(fù)發(fā)率以及沒(méi)有產(chǎn)生其他疾病的生存率有了明顯的影響，應(yīng)用奧沙利鉑會(huì)增加副作用的產(chǎn)生。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，5-FU聯(lián)合奧沙利鉑能夠有效降低患者手術(shù)之后局部的復(fù)發(fā)率，提高手術(shù)之后3年內(nèi)的無(wú)病生存期。通過(guò)汪建平團(tuán)隊(duì)的研究[8]能夠看出，應(yīng)用mFOLFOX6聯(lián)合放療的局部進(jìn)展期直腸癌患者的臨床病理完全緩解率明顯提高。值得注意的是，當(dāng)前臨床上研究的重點(diǎn)在于治療之后的總體生存期，雖然少數(shù)研究證明奧沙利鉑能夠提高臨床病理完全緩解率，但是對(duì)于總體生存率方面的研究缺少有力的證據(jù)，相較于傳統(tǒng)的方法，該方案沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。

2.1.3 靶向藥物 和標(biāo)準(zhǔn)的新輔助放化療方案進(jìn)行治療的患者相比，應(yīng)用西妥昔單抗體（表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的新輔助放化療方案進(jìn)行治療的患者的病理完全緩解率較低，而兩組患者手術(shù)之后3年內(nèi)的無(wú)病生存率沒(méi)有顯著差異。

2.2 單純短程放療 標(biāo)準(zhǔn)的新輔助放化療方案在當(dāng)前的指南中被優(yōu)先于短程放療應(yīng)用于局部進(jìn)展期直腸癌的患者中，相較于短程放療，標(biāo)準(zhǔn)的放化療方案提高了R0切除率，降低了患者手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率。但是對(duì)于局部較差，或者有嚴(yán)重并發(fā)癥以及不能耐受標(biāo)準(zhǔn)放化療的患者，選擇短程放療較好。短程放療能夠?yàn)榛A(chǔ)情況較差的患者提供治療，從而獲得根除腫瘤的治療機(jī)會(huì)，對(duì)于該種患者需要選擇短程放療。

2.3 單純化療替代標(biāo)準(zhǔn)放化療 由于長(zhǎng)期進(jìn)行放療導(dǎo)致的副作用較多，目前研究試圖對(duì)患者進(jìn)行準(zhǔn)確的分級(jí)，對(duì)于低危組的患者可以只采取新輔助化療的方式進(jìn)行治療。美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)研究為了驗(yàn)證單純的新輔助化療能否代替標(biāo)準(zhǔn)的新輔助放化療。

3 新輔助治療效果的評(píng)價(jià)

生物標(biāo)記和新輔助治療：微衛(wèi)星不穩(wěn)定是指由于錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的缺陷導(dǎo)致基因組中簡(jiǎn)單的序列的丟失或者是序列增加，Ribic等[9]和Sargent等[10]分別建立研究，直腸癌MSI獨(dú)立影像以5-FU為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)新輔助放化療，對(duì)于腫瘤表現(xiàn)為MSI的患者應(yīng)用5-FU反而會(huì)影響患者的總體生存率。該方法已經(jīng)應(yīng)用在多種腫瘤的化療耐藥性篩選當(dāng)中，以及手術(shù)之后預(yù)測(cè)患者是否會(huì)復(fù)發(fā)，并且已經(jīng)取得了一定的成功，通過(guò)預(yù)見(jiàn)基于組學(xué)的多基因、多信號(hào)通路聯(lián)合檢測(cè)的發(fā)展前景，為生物標(biāo)記研究的發(fā)展提供依據(jù)。

4 新輔助治療和等待觀察策略

等待觀察策略最初是由Habr-Gama[11]提出來(lái)的，通過(guò)他的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，等待觀察策略能夠讓經(jīng)過(guò)新輔助治療的患者得到持續(xù)的臨床完全緩解，在避免手術(shù)發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)危害的同時(shí)，將手術(shù)之后患者的總體生存率和無(wú)病生存率提高。結(jié)合腸鏡檢查、經(jīng)肛門超聲以及MRI評(píng)價(jià)，能夠最大可能的減少對(duì)于臨床完全緩解期的誤判，對(duì)于獲得臨床完全緩解期的患者，能夠降低手術(shù)之后局部復(fù)發(fā)率。

5 其他熱點(diǎn)問(wèn)題

5.1 新輔助治療和手術(shù)的間隔 最新研究發(fā)現(xiàn)，間隔6周的治療周期不足以讓腫瘤細(xì)胞退縮，采用大于7周的間隔時(shí)間，在不增加手術(shù)之后并發(fā)癥的產(chǎn)生率的條件下，能夠提高臨床完全緩解期，新輔助治療與手術(shù)時(shí)間的間隔有了延長(zhǎng)的趨勢(shì)，未來(lái)研究的熱點(diǎn)在于延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間是否會(huì)對(duì)患者遠(yuǎn)期的生存有影響。

5.2 二甲雙胍與新輔助治療 Garrutt[12]等的研究結(jié)果顯示，服用二甲雙胍能夠提高直腸癌合并糖尿病患者的總體生存率。目前大量的研究提示，二甲雙胍能夠降低乳腺癌、胰腺癌和直腸癌手術(shù)之后的復(fù)發(fā)率。

多種新型化療藥物和多基因檢測(cè)技術(shù)等的發(fā)展和應(yīng)用，極大的改善了局部進(jìn)展期直腸癌患者的預(yù)后效果，雖然還沒(méi)有確切的標(biāo)準(zhǔn)提出，但有關(guān)研究卻呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)，未來(lái)的研究成果或?qū)⒊蔀殚_(kāi)辟新標(biāo)準(zhǔn)的基石。