抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎肺損害的診療進(jìn)展

李秋鈺 鄭秀

1北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科100191；2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院病理科100069

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎(antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV)是一種具有小血管壁的炎癥和纖維素樣壞死為病理特征的血管炎，其中抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)是一種以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞漿成份為靶抗原的自身抗體。它的兩種主要的自身抗原靶標(biāo)是髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)和蛋白酶3(protease 3，PR3)[1]。在此后不斷的研究中發(fā)現(xiàn)，它是該病的重要致病因素。2012年Chael Hill會(huì)議上[2]根據(jù)AAV的臨床病理特點(diǎn)將其分為顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangiitis，MPA)、肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatous polyangiitis，EGPA)。AAV常累及全身多個(gè)臟器，其中以富于小血管的腎臟和肺臟最常受累。近些年來(lái)，學(xué)者們對(duì)ANCA相關(guān)性血管炎不斷深入探究，本文將對(duì)該疾病造成的肺損害進(jìn)行綜述。

1 AAV發(fā)病機(jī)制

AAV的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。近年來(lái)大量的臨床研究、體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明，ANCA本身具有明確的致病作用[3]，同時(shí)大量體外研究均證實(shí)預(yù)激活的中性粒細(xì)胞可以在ANCA的作用下進(jìn)一步活化，發(fā)生呼吸爆發(fā)和脫顆粒，釋放活性氧代謝產(chǎn)物及各種具有破壞性的蛋白酶，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而造成血管炎的發(fā)生。很多細(xì)胞因子或過(guò)敏毒素C5a可以預(yù)激活中性粒細(xì)胞，使得中性粒細(xì)胞嗜天青顆粒中的ANCA靶抗原轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜表面[4-5]。ANCA靶抗原MPO和PR3在細(xì)胞上表達(dá)，是ANCA發(fā)揮作用的先決條件。ANCA的Fab段與MPO或PR3結(jié)合，F(xiàn)c段通過(guò)與中性粒細(xì)胞表面的FcγⅡa受體和FcγⅢb受體結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[6-7]。近年來(lái)越來(lái)越多的研究證據(jù)表明補(bǔ)體、尤其是補(bǔ)體旁路途徑的活化在AAV的發(fā)病中發(fā)揮了重要的作用，其中補(bǔ)體旁路途徑活化片段Bb及關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白H因子水平與AAV患者疾病活動(dòng)程度、腎臟損傷及預(yù)后相關(guān)，可能成為反映疾病活動(dòng)性的生物標(biāo)志物。體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證明了補(bǔ)體活化的終末產(chǎn)物C5a與中性粒細(xì)胞表面的C5a受體相互作用在AAV的發(fā)病中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。ANCA、中性粒細(xì)胞和補(bǔ)體三者相互作用，形成一個(gè)正反饋環(huán)路，是參與AAV發(fā)病的關(guān)鍵因素[8]。在血管炎的急性期，會(huì)有大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)伴有凋亡壞死，正如Jennette和Falk[9]對(duì)腎小球腎炎研究中提到的，當(dāng)動(dòng)脈受到影響時(shí)，急性病變通常出現(xiàn)血漿溢出到壞死血管壁和血管周圍組織，其中凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)刺激血栓形成及纖維蛋白形成，即為纖維蛋白樣壞死模式。而Schnabel等[10]也已報(bào)道，亞臨床肺泡出血確實(shí)是AAV的常見(jiàn)特點(diǎn)。其他眾多學(xué)者也推測(cè)肺纖維化可能是肺泡內(nèi)反復(fù)出血導(dǎo)致的[10-12]。其次，Guilpain等[13]提出的氧化應(yīng)激假說(shuō)，即通過(guò)MPO與抗-MPO抗體的相互作用產(chǎn)生的次氯酸(hypochloenus，HOCl)可能是引發(fā)MPA中觀察到的纖維化過(guò)程。而Foucher等[14]在MPO誘導(dǎo)的AAV大鼠模型的肺實(shí)質(zhì)中觀察到大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，這表明抗MPO自身免疫反應(yīng)的存在促成了肺損傷。

2 流行病學(xué)

肺部受累是ANCA相關(guān)性血管炎的重要表現(xiàn)之一，并且顯著增加死亡率。其中，85%～90%的GPA患者出現(xiàn)肺損害[15]，而MPA的發(fā)病率略低，約為25%～55%[16-17]。在北美和歐洲地區(qū)，GPA患者的PR3-ANCA多于MPOANCA，MPA患者的MPO-ANCA和PR3-ANCA頻率相似，而EGPA和腎局限性血管炎患者主要為MPOANCA[18]，在亞洲地區(qū)，MPO-ANCA在GPA和MPA患者中比PR3-ANCA更常見(jiàn)[19]。

3 臨床表現(xiàn)

肺部受累的臨床表現(xiàn)通常有肺泡出血(alveolar hemorrhage，AH)、間質(zhì)性改變、支氣管哮喘等[20]。而無(wú)癥狀的肺部受累也很常見(jiàn)。具體特征則是根據(jù)血管炎的類型而有所不同[21]。但這不是評(píng)估預(yù)后的唯一因素，影響預(yù)后的主要因素可參考伯明翰血管炎活動(dòng)評(píng)分(Birmingham vasculitis activity score，BVAS)和血管炎損傷指數(shù)(vasculitis damage index，VDI)。

AH是AAV肺部受累的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)[22-23]通常其表現(xiàn)范圍可從輕度的痰中帶血至大咯血，重癥者需要呼吸機(jī)的支持。嚴(yán)重的彌漫性AH是患者早期死亡最常見(jiàn)的原因。AH的患病率約10%～45%[19，24-25]，需要呼吸支持的重癥AH約5%[26]。研究表明MPA患者中出現(xiàn)彌漫性AH的患者病死率可高達(dá)8.65%[27]。Hruskova等[26]在一項(xiàng)回顧性研究隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)重癥AH在胞漿ANCA(cytoplam antineutrophilcytoplasmic antibody，c-ANCA)/PR3-ANCA中比核周ANCA(perinuclear anti-neutrophilcytoplasmic antibody，p-ANCA)/MPO-ANCA(36例比17例)患者中更常見(jiàn)。AH的鑒別診斷比較困難，尤其輕度，大多數(shù)患者在AH診斷之前都有其非特異性前驅(qū)癥狀，比如咯血，約30%患者上述癥狀可持續(xù)1周時(shí)間。

間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)，如肺纖維化和間質(zhì)性肺炎，歐洲和日本此方面的研究結(jié)果略有不同：ILD在歐洲罕見(jiàn)(2%～3%)[28-29]，而在日本卻常見(jiàn)(29%～39%)[30-31]。在Hirayama等[32]研究中，26%的AAV患者患有ILD，97%患有ILD的AAV患者M(jìn)POANCA陽(yáng)性。ANCA陽(yáng)性局限性肺纖維化患者的主要癥狀是進(jìn)行性呼吸困難和干咳，伴隨肺出血或咯血、結(jié)節(jié)、氣道狹窄等以及其他全身癥狀(如發(fā)熱、體質(zhì)量減輕)。

近些年來(lái)，越來(lái)越多的病例報(bào)道和研究分析提出ILD與AAV之間存在一定的關(guān)系。間質(zhì)性肺病是一組造成肺實(shí)質(zhì)纖維化和炎癥的多種疾病[33]。它的預(yù)后與其亞分型有關(guān)。2013年ATS/ERS將特發(fā)性間質(zhì)性肺炎((idiopathic interstitial pneumonia，IIP)在2002年分類的基礎(chǔ)上更新為3類(主要類型、罕見(jiàn)類型、不能分類)。主要的IIP包含7種亞型：特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)、特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎(idiopathic nonspecific interstitial pneumonia，iNSIP)、呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺病(respiratory bronchiolitis-interstitial lung disease，RB-ILD)、脫屑性間質(zhì)性肺炎(desquamative interstitial pneumonia，DIP)、隱源性機(jī)化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)、急性間質(zhì)性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)[34]。許多間質(zhì)性肺炎患者伴有自身免疫特征，但臨床癥狀及血清學(xué)檢查結(jié)果不能診斷為特定的結(jié)締組織疾病類型。研究人員提出不同的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)描述此類疾病，如未分化結(jié)締組織疾病、免疫特征的肺間質(zhì)纖維化。由于沒(méi)有統(tǒng)一的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)，限制了對(duì)這類疾病的研究。ERS和ATS“未分化結(jié)締組織疾病與間質(zhì)性肺疾病工作組”，將此類疾病命名為自身免疫性間質(zhì)性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF)。

此外，支氣管哮喘是EGPA患者主要的臨床表現(xiàn)，并且EGPA患者還合并有心臟病，周圍神經(jīng)病和耳鼻喉受累等非特異性癥狀[35]。而張清等[36]在對(duì)AAV住院患者進(jìn)行臨床分析發(fā)現(xiàn)：各型AAV均有不同程度的上下呼吸道、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)受累。其中GPA在鼻出血、鼻黏膜血痂、鞍鼻畸形、副鼻竇炎、肺部結(jié)節(jié)、空洞和非感染性實(shí)變上具有特征性，而MPA則急進(jìn)性腎小球腎炎、肺間質(zhì)病變及肺出血方面最為突出。趙明輝和陳旻[37]觀察提示我國(guó)AAV患者中以MPA居多。因此這些特點(diǎn)對(duì)EGPA、GPA及MPA的鑒別有著重要的意義。

4 影像學(xué)及病理學(xué)特點(diǎn)

我國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)AAV的肺部影像學(xué)表現(xiàn)尚無(wú)特異性，但常重于臨床表現(xiàn)，好發(fā)于中下葉，雙側(cè)受累多見(jiàn)，上肺病變并不能除外此病，呈不規(guī)則點(diǎn)狀條索狀致密影、斑片狀以及散在多個(gè)結(jié)節(jié)影，亦出現(xiàn)大片實(shí)變影以及磨玻璃樣改變，晚期出現(xiàn)網(wǎng)格狀、蜂窩狀改變，部分伴有胸腔積液。AAV累及肺臟時(shí)常表現(xiàn)為肺間質(zhì)性改變，肉芽腫性多血管炎可見(jiàn)單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)影，常有空洞，但團(tuán)塊是其最常見(jiàn)的影像學(xué)特點(diǎn)、部分有毛刺、邊緣不整。顯微鏡下多血管炎多見(jiàn)肺泡炎性滲出，影像學(xué)多為片狀、彌漫性磨玻璃影、雙肺受累多，肺間質(zhì)纖維化為主[38]。

法國(guó)血管炎小組進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究顯示，伴有肺纖維化的ANCA陽(yáng)性患者高分辨率CT顯示蜂窩肺、小葉網(wǎng)格狀改變和牽拉性支氣管擴(kuò)張以及一定程度的毛玻璃樣改變，實(shí)變影相對(duì)少見(jiàn)，呈現(xiàn)典型的間質(zhì)性肺炎的HRCT特點(diǎn)[39-40]。日本的一項(xiàng)研究中，胸部HRCT表現(xiàn)為網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，蜂窩狀結(jié)構(gòu)和肺容積減少，所有這些主要發(fā)生在肺下葉及外周區(qū)域，且都表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)的典型特點(diǎn)[41-42]。

由上述可知，AAV根據(jù)其病理特點(diǎn)分為：MPA、GPA、EGPA。MPA主要影響小血管炎(即毛細(xì)血管、小靜脈或小動(dòng)脈)，鏡下表現(xiàn)為壞死性血管炎，多發(fā)生肺毛細(xì)血管炎，與MPA常致肺出血、肺間質(zhì)病變相吻合。GPA多表現(xiàn)為壞死性肉芽腫性炎癥，上呼吸道及下呼吸道多受累。壞死性腎小球腎炎常見(jiàn)。此外，EGPA是一種鏡下嗜酸粒細(xì)胞增多，通常涉及呼吸道的壞死性肉芽腫性血管炎。與哮喘有關(guān)，常見(jiàn)于鼻息肉。血液學(xué)檢查和組織活檢中嗜酸粒細(xì)胞的突出是EGPA的一個(gè)基本特征[2]。

5 實(shí)驗(yàn)室檢查

ANCA是對(duì)血管炎具有診斷意義的血清學(xué)標(biāo)志物。ANCA最常用的檢測(cè)方法包括酶聯(lián)免疫吸附法(enzymelinked immunosorbent assay，ELISA)和間接免疫熒光法(indirect immunofluorescence，IIF)[43]，但是有研究提示大約10%的AAV(主要病理類型為MPA和GPA)患者血清中ANCA是陰性的[3]。這些患者要密切監(jiān)測(cè)，及時(shí)治療。

同時(shí)我國(guó)的研究者也發(fā)現(xiàn)，由于引起ANCA陽(yáng)性的病因多種多樣，應(yīng)聯(lián)合檢測(cè)抗MPO抗體和抗PR3抗體，以提高對(duì)原發(fā)性小血管炎診斷的特異性。同時(shí)對(duì)于單純ANCA陽(yáng)性而抗MPO和抗PR3均為陰性的患者，應(yīng)注意排除非血管炎性結(jié)締組織病的可能[44]。

此外，活動(dòng)性的AAV患者，炎性指標(biāo)明顯升高。研究表明，在有ILD的MPA患者中，ESR和C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)在疾病活動(dòng)期分別增加了95%和73%～79%[39，45]。國(guó)內(nèi)對(duì)血管炎BVAS評(píng)分與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析提示，BVAS評(píng)分與ESR和超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C reactive protein，hsCRP)之間存在正相關(guān)[36]。此外，患者肺功能顯示肺活量減少，彌散能力降低，甚至發(fā)生低氧血癥。

6 治療及預(yù)后

目前，AAV的治療基于疾病分型及嚴(yán)重程度，治療策略上主要以誘導(dǎo)緩解(3～6個(gè)月)、維持緩解(至少18個(gè)月)及預(yù)防復(fù)發(fā)三個(gè)過(guò)程。血管炎臨床研究聯(lián)盟和歐洲血管炎協(xié)會(huì)組織的多中心研究提供了AAV的治療策略[46]。

6.1 誘導(dǎo)緩解 環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素已成為AAV患者誘導(dǎo)緩解的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，可顯著提高患者生存率。但免疫抑制劑CTX存在骨髓抑制、性腺抑制、感染加重等不良反應(yīng)，限制了在人群中一定的應(yīng)用[47-49]，并促進(jìn)了其他治療方案的研究。

6.2 誘導(dǎo)緩解替代療法

6.2.1 甲氨蝶呤 研究表明[50]不合并其他臟器損害的GPA患者在口服CTX(2 mg·kg-1·d-1)或口服甲氨蝶呤(20～25 mg/w)，聯(lián)合潑尼松龍治療持續(xù)12個(gè)月，隨訪18個(gè)月后，其緩解率相同。但是，甲氨蝶呤組中肺部受累或有其他臟器受累的患者，其緩解時(shí)間明顯延長(zhǎng)，并且18個(gè)月的復(fù)發(fā)率更高。當(dāng)然，兩者均有不良反應(yīng)，CTX組中患者更常見(jiàn)白細(xì)胞減少，而甲氨蝶呤組患者則更常見(jiàn)肝功能障礙。

6.2.2 霉酚酸酯 在歐洲11個(gè)國(guó)家42個(gè)中心聯(lián)合進(jìn)行的一項(xiàng)霉酚酸酯與硫唑嘌呤預(yù)防AAV復(fù)發(fā)的對(duì)照試驗(yàn)中[51]，結(jié)果顯示針對(duì)AAV患者，兩種治療都有不良事件發(fā)生率，但是霉酚酸酯不如硫唑嘌呤維持疾病緩解有效。

6.2.3 血漿置換 血漿置換的原理是在體外選擇性的去除過(guò)量的致病因子ANCA。目前有研究得到了血漿置換有降低腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)，但無(wú)降低死亡率的證據(jù)[52]。因此，建議將其作為嚴(yán)重肺泡出血及急進(jìn)性腎小球腎炎患者的輔助治療[23，26，53-54]。

6.2.4 B細(xì)胞靶向治療 鑒于目前各學(xué)者提出的B細(xì)胞致病作用，有研究實(shí)驗(yàn)證明CD20抗體利妥昔單抗的靶向抗B細(xì)胞療法與CTX誘導(dǎo)緩解效果相似，但具體仍在研究中[25，55]。

6.2.5 C5a受體抑制劑治療 在AAV中，由于既往的研究證明C5a及C5a受體相互作用發(fā)揮了關(guān)鍵的致病作用，因而阻斷C5a受體被認(rèn)為是一個(gè)潛在的關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)。CCX168(avacopan)是針對(duì)C5a受體即CD88的小分子抑制劑，歐洲血管炎研究組目前正在開(kāi)展應(yīng)用CCX168治療血管炎的多中心二期臨床試驗(yàn)(Clinical Trialsgov Identifier：NCT01363388)。初步結(jié)果顯示CCX168能有效地替代激素誘導(dǎo)緩解，并且能避免糖皮質(zhì)激素使用帶來(lái)的不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量。同時(shí)，北美開(kāi)展的一項(xiàng)應(yīng)用CCX168治療AAV的二期臨床試驗(yàn)(NCT02222155)初步結(jié)果提示CCX168能提高臨床治療反應(yīng)，具有一定的劑量依賴效應(yīng)，而且并無(wú)不良事件的發(fā)生。應(yīng)用CCX168治療AAV的三期臨床試驗(yàn)即將開(kāi)展。

6.3 維持治療

6.3.1 免疫抑制劑 緩解后的維持治療是每天2 mg/kg的硫唑嘌呤(至少維持18個(gè)月)[56]，目前已經(jīng)取代CTX的長(zhǎng)期治療而不增加復(fù)發(fā)率。甲氨蝶呤療效與硫唑嘌呤類似，但腎功能不全者禁用[57]。霉酚酸酯療效不及硫唑嘌呤，并且復(fù)發(fā)率增加。

6.3.2 糖皮質(zhì)激素 目前有研究表明長(zhǎng)期低劑量皮質(zhì)類固醇治療可以顯著改變疾病活動(dòng)并減少AAV患者的復(fù)發(fā)率，但長(zhǎng)期使用與發(fā)病率增加有關(guān)，并且其維持治療時(shí)間、劑量及聯(lián)合治療方案目前都還不清楚[58]。

6.3.3 生物制劑 到目前為止，只僅有利妥昔單抗的先發(fā)性治療在維持緩解有文獻(xiàn)方面的報(bào)道，文獻(xiàn)顯示：標(biāo)準(zhǔn)劑量硫唑嘌呤和固定劑量輸注利妥昔單抗(500 mg/6個(gè)月，共18個(gè)月)利妥昔單抗復(fù)發(fā)率低于硫唑嘌呤(利妥昔單抗復(fù)發(fā)率為3.6%，硫唑嘌呤復(fù)發(fā)率為27%)[59]，當(dāng)然仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)結(jié)果，并且該藥物的使用最佳時(shí)間、劑量及持續(xù)時(shí)間仍有待確定。此外，在CTX和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解治療后，復(fù)方新諾明和安慰劑在GPA患者中對(duì)比的維持治療效果突出，并且復(fù)方新諾明在上呼吸道受累的患者復(fù)發(fā)率上顯出優(yōu)勢(shì)，而在其他器官受累并不明顯。并且，對(duì)于接受利妥昔單抗(或CTX)作為維持治療的患者，復(fù)方新諾明可用于預(yù)防肺孢子菌蟲肺炎(Pneumocystisjirovecii pneumonia，PCP)[60]。

6.4 預(yù)防復(fù)發(fā) 大多數(shù)患者的復(fù)發(fā)是在糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑維持治療后逐漸減量或停用期間[57]。PR3-ANCA陽(yáng)性或診斷為GPA的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于MPO-ANCA陽(yáng)性或診斷為MPA的患者[61-62]。對(duì)于這些患者，臨床多采取延長(zhǎng)維持治療時(shí)間(24個(gè)月)并且證明有效。輕度復(fù)發(fā)患者，暫時(shí)增加糖皮質(zhì)激素劑量(至0.5 mg/kg)即可有效。對(duì)于嚴(yán)重患者，可重新引入成功誘導(dǎo)治療的一線藥物。并且利妥昔單抗的再次治療也被列入復(fù)發(fā)患者治療的考慮中。

7 并發(fā)癥

并發(fā)癥是AAV患者死亡的重要原因，主要包括感染、惡性腫瘤、心血管事件等。在血管炎尚未被廣泛認(rèn)知時(shí)，原發(fā)病導(dǎo)致的死亡是首位死亡原因，而隨著AAV被認(rèn)識(shí)，隨著大劑量的激素和免疫抑制劑的應(yīng)用，感染成為了第一年內(nèi)死亡的主要原因，機(jī)會(huì)性感染中尤以肺孢子蟲菌引起的肺部感染發(fā)生率最高，因此，所有CTX治療的患者應(yīng)預(yù)防性使用復(fù)方新諾明。而長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素的治療過(guò)程中應(yīng)注意氟康唑預(yù)防真菌感染。此外，AAV患者需關(guān)注進(jìn)行性多發(fā)性腦白質(zhì)病，如果有發(fā)生，應(yīng)立即減少或停用免疫抑制劑[63]。在北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科的一項(xiàng)研究[64]中發(fā)現(xiàn)，心腦血管事件是另一個(gè)AAV人群中值得關(guān)注的話題，尤其是在確診12個(gè)月以后，當(dāng)免疫抑制治療強(qiáng)度逐漸減少，感染風(fēng)險(xiǎn)隨之降低，心腦血管事件逐漸取代感染成為首要死因。心腦血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素包括高齡，高血壓和初始BVAS評(píng)分。前兩者作為AAV患者心腦血管事件獨(dú)立預(yù)測(cè)因素在既往研究中已經(jīng)有所報(bào)道。同時(shí)，該項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)BVAS作為心腦血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，這可能因?yàn)锽VAS所體現(xiàn)的疾病活動(dòng)度在某些程度上可以反映出患者的全身炎癥狀態(tài)，這種炎癥狀態(tài)與心腦血管事件發(fā)生相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，AAV患者體內(nèi)存在氧化過(guò)程增強(qiáng)、T細(xì)胞持續(xù)活化、調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量下降等改變，這些病理生理機(jī)制均與加速動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程相關(guān)，其中的病理生理機(jī)制及如何改善AAV患者的心腦血管預(yù)后值得進(jìn)一步探討。

8 結(jié)語(yǔ)

ANCA相關(guān)性血管炎肺損害的發(fā)病機(jī)制、治療、預(yù)防仍然是臨床一大難題。但是，在國(guó)內(nèi)、國(guó)際各研究中心的共同努力下，不斷有新的概念、治療標(biāo)準(zhǔn)提出，這將能使我們更加充分理解該病，并且給患者提供最合適的治療方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突