重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的效果

肖云華李寶秀

1廣州市第一人民醫(yī)院藥劑科（廣州510180）

2廣州市第一人民醫(yī)院腫瘤科（廣州510180）

肺癌是我國(guó)死亡率最高的惡性腫瘤之一，根據(jù)腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征及細(xì)胞分化程度不同，肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌兩大類，其中，NSCLC的發(fā)病率占全部肺癌80%以上病例，雖然早期NSCLC通過手術(shù)切除治療可獲得較好的臨床預(yù)后，但由于NSCLC早期往往缺乏特異性癥狀，大多數(shù)患者在確診時(shí)已進(jìn)展至晚期，化療仍是該期NSCLC主要的治療方法。然而，如何針對(duì)性選擇合適的化療方案仍是目前亟待解決的課題。重組人血管內(nèi)皮抑素注射液（Endostar，YH-16，恩度）是一種新型人血管內(nèi)皮抑素。Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果報(bào)道恩度與NP方案聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）能顯著提高患者腫瘤緩解率及生存率，且未明顯增加化療相關(guān)的不良反應(yīng)［1］。基于前期的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)，恩度現(xiàn)已被2006年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）NSCLC臨床實(shí)踐指南（中國(guó)版）推薦為臨床一線治療藥物，并且在臨床使用中已經(jīng)取得較好的效果［2-4］。為進(jìn)一步驗(yàn)證恩度的臨床價(jià)值，本研究通過觀察恩度聯(lián)合常規(guī)化療藥物方案治療晚期NSCLC安全性及預(yù)后的影響，并探討其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年3月—2016年3月在本院腫瘤科收治的72例晚期NSCLC患者作為研究對(duì)象，年齡范圍35～78歲，中位年齡為55歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例均胸部CT及病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查確診；②均為Ⅲ-Ⅳ期復(fù)治NSCLC患者；③入組病例血常規(guī)正常；④無重要器官功能嚴(yán)重障礙；⑤無其他部位原發(fā)性惡性腫瘤；⑥Karnofsky評(píng)分（KPS）［5］≥60分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；⑦入組前三個(gè)月內(nèi)接受化療、放療或者靶向治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未能完成實(shí)驗(yàn)；②中途死亡或者失訪。采用隨機(jī)數(shù)字法把受試者隨機(jī)分為兩組，聯(lián)合治療組35例，其中女性患者14例，男21例，年齡范圍36～76歲，中位年齡51歲。其中鱗癌20例，腺癌10例，腺鱗癌5例。TNM分期：ⅢA期10例，ⅢB期8例，Ⅳ期17例；對(duì)照組39例，其中女性患者17例，男22例，年齡范圍41～78歲，中位年齡54歲。其中鱗癌23例，腺癌9例，腺鱗癌7例。ⅢA期12例，ⅢB期9例，Ⅳ期18例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。入組患者均簽署知情同意書。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

①聯(lián)合治療組：采用恩度加常規(guī)化療藥物聯(lián)合治療方案，具體方案如下：第l天采用多西紫杉醇75 mg／m2靜脈滴注；提前l(fā)天口服地塞米松8 mg／d，連續(xù)使用3～5 d，旨在防止水腫或變態(tài)反應(yīng)；第l d第3 d開始靜脈滴注順鉑25 mg／m2。該方案中恩度劑量為15 mg/次，加入生理鹽水500 mL，靜脈滴注時(shí)間為3～4 h，第1～14 d連續(xù)給藥；與此同時(shí)，在化療藥物選擇方面優(yōu)先考慮使用以往未曾使用或與無交叉耐藥藥物為主，劑量方面采用偏低的劑量或常規(guī)劑量。②對(duì)照組：采用上述常規(guī)化療藥物聯(lián)合治療方案。治療21天為1周期。1周期后評(píng)價(jià)毒性，2周期后開始進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。對(duì)于其中穩(wěn)定及有效的病例患者繼續(xù)沿用該方案至4～6周期。在化療期間監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)、心電圖（ECG）等。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效

于治療后1、6和12個(gè)月復(fù)查CT評(píng)價(jià)療效。CT測(cè)量由一名有五年以上經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)生進(jìn)行工作站體積測(cè)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。參照世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的RECIST標(biāo)準(zhǔn)［6］中關(guān)于實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為①疾病完全緩解（CR）：治療后評(píng)價(jià)目標(biāo)病灶完全消失。②疾病部分緩解（PR）：經(jīng)治療后可評(píng)價(jià)目標(biāo)病灶的直徑總和降低幅度達(dá)到或超過基線水平的30%。③疾病穩(wěn)定（SD）：未達(dá)到CR、PR、PD標(biāo)準(zhǔn)。④疾病進(jìn)展（PD）：可評(píng)價(jià)目標(biāo)病灶的直徑總和增大幅度超過基線水平的20%或最小絕對(duì)值升高5 mm以上。并計(jì)算客觀有效率和疾病控制率指標(biāo)，計(jì)算方法如下：客觀有效率（RR）=CR+PR。疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。

1.3.2 不良反應(yīng)

參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所中關(guān)于抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，具體分0～Ⅳ度進(jìn)行評(píng)估。

1.3.3 生活質(zhì)量

（QOL）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考Karnofsky評(píng)分（KPS），治療后KPS增加≥10分評(píng)定為改善，變化＜10分評(píng)定為穩(wěn)定，減少≥10分評(píng)定為降低。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

兩組腫瘤患者均可評(píng)價(jià)臨床療效及安全性。聯(lián)合治療組PR 13例，CR 4例，SD 16例，PD3例，RR為45.6%（16/35），DCR為91.3%（31/35）。對(duì)照組PR 9例，CR 0例，SD 21例，PD 9例，RR為23.1%（9/39），DCR為76.9%（30/39）。兩組之間比較均有差異（P＜0.05）。（表1）

2.2 生活質(zhì)量KPS評(píng)價(jià)

聯(lián)合治療組患者中，有18例改善，12例穩(wěn)定，僅5例出現(xiàn)下降。對(duì)照組中10例改善，16例穩(wěn)定，13例出現(xiàn)下降。KPS改善和穩(wěn)定患者數(shù)量比較中，對(duì)照組小于聯(lián)合治療組，兩組比較無差異（P＜0.05）。

表1 聯(lián)合治療組與對(duì)照組治療療效比較

表2 兩組間生活質(zhì)量KPS評(píng)價(jià)[n/（%）]

2.3 安全性評(píng)價(jià)

本組聯(lián)合治療組病例中，主要不良反應(yīng)如下：血液系統(tǒng)（白細(xì)胞下降、血小板下降）、消化系統(tǒng)（惡心/嘔吐、腹瀉）、脫發(fā)、疲乏等。與對(duì)照組比較，兩組在不良反應(yīng)數(shù)量比較中無差異（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組間治療晚期非小細(xì)胞肺癌的毒副反應(yīng)比較 例

3 討論

大多數(shù)NSCLC患者診斷時(shí)已經(jīng)失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)，臨床上一般采用化療為主的綜合治療方案來緩解患者癥狀、改善生活質(zhì)量以及延長(zhǎng)生存期，相關(guān)研究顯示，吉西他濱和順鉑聯(lián)合貝伐單抗或者紫杉醇和卡鉑聯(lián)合貝伐單抗均對(duì)晚期NSCLS有效，可延長(zhǎng)PFS和總生存時(shí)間［7］，但目前常規(guī)化療對(duì)晚期NSCLC的有效率僅為30%～40%。腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)必須由新生血管來提供充分的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，因此，目前血管生成抑制劑與化療藥物聯(lián)合使用成為目前臨床腫瘤研究中的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。

腫瘤生長(zhǎng)得益于新生血管形成的理論已經(jīng)被大家普遍接受，也成為臨床上控制腫瘤生長(zhǎng)的理論基礎(chǔ)。通過各種手段抑制腫瘤新生血管的形成和生長(zhǎng)可達(dá)到控制腫瘤生長(zhǎng)的目的［8］。近些年來已有較多新生血管抑制劑藥物進(jìn)入Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究階段，其中廣譜的血管生成抑制劑內(nèi)皮抑素（Endostatin，ES）較為引人關(guān)注［9-10］。作為一種內(nèi)源性血管形成抑制因子，ES能有效抑制腫瘤病理性新生血管的形成，因此具有廣譜的抗腫瘤作用［11］，并且還具有無明顯的毒性反應(yīng)等優(yōu)勢(shì)。

恩度是我國(guó)自主研發(fā)的抗腫瘤分子靶向藥物，作為一種血管生成抑制類新生物制品，恩度的作用機(jī)理一般認(rèn)為是通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，以此達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，進(jìn)而達(dá)到減少或者阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，最終達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移。由于恩度通過抑制新生血管生成而發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，很難使腫瘤迅速縮小，但與化療具有協(xié)同作用［12］。

多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，恩度聯(lián)合化療藥物對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療有效。戴文鑫等［13］報(bào)道恩度聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和順鉑方案對(duì)晚期NSCLC初治的RR達(dá)到39.5%；復(fù)臨床受益率為81.6%。本組病例初期有效率（45.6%）較高，CR為34.2%（12/35），DCR達(dá)到91.3%（31/35），且部分病例達(dá)到完全緩解的。35例可評(píng)價(jià)療效的患者中，有18例（51.4%）改善，12例穩(wěn)定（34.2%），僅5例（14.3%）下降，與對(duì)照組比較，差異有顯著性。根據(jù)以上結(jié)果，筆者認(rèn)為恩度借助于抗腫瘤血管生成作用在聯(lián)合化療方案基礎(chǔ)可顯著提高化療療效，改善患者生活質(zhì)量，并可能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的耐藥性。提示恩度可對(duì)NSCLC腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲發(fā)揮一定的抑制作用。基礎(chǔ)研究也證實(shí)重組人血管內(nèi)皮抑素能降低微血管密度和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，有效控制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移［14］。同時(shí)，與國(guó)內(nèi)外研究［15-16］相似，本組的毒副反應(yīng)中，出現(xiàn)G3/4級(jí)的毒性較少，其它主要毒性反應(yīng)包括常見的血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)，如白細(xì)胞下降和血小板下降，同時(shí)也出現(xiàn)了包括惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)及部分出現(xiàn)疲乏及脫發(fā)等常見的化療藥物毒性反應(yīng)?？傮w上來說體現(xiàn)了恩度聯(lián)合治療方案的有效性和安全性均較好。

總之，通過對(duì)恩度聯(lián)合化療治療NSCLC的觀察，恩度與化療藥物聯(lián)合可以顯著改善復(fù)治晚期NSCLC的療效，并且能改善晚期NSCLC患者的生活質(zhì)量，與部分化療藥物具有協(xié)同作用，此外還具有安全性好、毒性低等明顯優(yōu)勢(shì)，筆者認(rèn)為該方案值得在臨床上推廣使用。