吡洛替尼治療曲妥珠耐藥HER2陽性雙側(cè)乳腺癌1例

張美玲 潘家東

乳腺癌發(fā)病率和病死率均居女性惡性腫瘤首位[1]，我國乳腺癌雌、孕激素受體和激素受體陽性率分別為49.5%和50.1%，HER-2 陽性率約18%[2]。HER-2 陽性型乳腺癌預(yù)后差，中位生存期僅2～3 年，但曲妥珠單抗以及其他抗HER-2 治療藥物的出現(xiàn)，使HER2 陽性乳腺癌的治療發(fā)生了根本性的變化。HER-2 陽性不再是預(yù)后不良絕對象征，HER-2 陽性患者的總生存也與HER-2陰性相差無幾[3]。現(xiàn)對1 例HER-2 陽性乳腺癌患者的治療回顧，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報告如下：

1 病例資料

患者謝某某，女，63 歲，務(wù)農(nóng)，已絕經(jīng)，體表面積1.45m2；既往有2 型糖尿病病史?；颊咭虬l(fā)現(xiàn)左乳包塊行雙側(cè)乳腺BUS示：右乳腺體積增大增厚，邊緣尚光滑完整，內(nèi)部回聲增強(qiáng)，呈粗大的點狀、斑片狀，結(jié)構(gòu)紊亂，分布不均，考慮：左乳實性腫塊伴局部腺體回聲減低（結(jié)合病理，B-RAD6 類）；雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。于2016 年3 月14 行左乳腫塊空心針穿刺活檢，病理示：浸潤性癌（WHOⅡ級，非特殊型），免疫組化：ER（中等+50%）、PR（中等+50%）、Her-2（3+），ki67（+約15%）、E-cad（+）、CK5/6（-）、P120（+）、EGFR（-）。

因外科醫(yī)生考慮不能手術(shù)而行“5-Fu+EPI+CTX”新輔助化療3 次，化療后包塊退縮不滿意。隨后于2016 年5 月25 日行“左乳腺癌改良根治術(shù)+左下肢中厚（后）皮片移植術(shù)”。術(shù)后病理示：第一次送檢上下切緣見少量癌組織，內(nèi)外側(cè)未見腫瘤，第二次送檢上局部見少量癌組織，第三次送檢乳腺上下切緣冰頭組織內(nèi)檢少量異型細(xì)胞，冰剩組織見少量癌組織。左乳外上浸潤性癌（非特殊型，WHOⅡ級），腫塊5.3 cm×3.0 cm×2.5 cm，脈管見癌栓形成，乳頭基底部見腫瘤組織，乳腺基底纖維脂肪組織中見少量癌組織，同側(cè)腋窩檢及癌結(jié)節(jié)5 枚，淋巴結(jié)10 枚均見癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后予“紫杉醇”單藥周方案化療4 程。

2016年7月13日自覺右乳腫塊伴皮膚腫脹，分別行左鎖骨上淋巴結(jié)、右乳腺腫塊穿刺活檢。左鎖骨上淋巴結(jié)穿刺涂片查見癌細(xì)胞（轉(zhuǎn)移性腺癌）。右側(cè)乳腺穿刺組織浸潤性癌。免疫組化：ER（強(qiáng)+70%）、PR（中等+50%）、Her-2（3+）、ki-67（約+50%）、E-cad（+）、CK5/6（-）、P120（+）、EGFR（-）。診斷為右側(cè)乳腺浸潤性癌（WHOⅡ～Ⅲ）。2016年8月-2017年1月行“赫賽汀+ NVB 40 mg D1，D5+DDP 20 mg D1-D5”方案化療8 程，化療后右乳包塊有所縮小，當(dāng)時化療療效評估為SD，但于2017 年2 月聽力驟減伴粒細(xì)胞缺乏，考慮耳毒性及骨髓毒性大。2017 年2 月-2017 年4月更改方案行“赫賽汀+NVB 40 mg D1，D5”化療4 程。4 月下旬發(fā)現(xiàn)包塊較前增大，且左乳瘢痕處可見紅色突起型斑丘疹樣皮下結(jié)節(jié)，考慮病情進(jìn)展。2017 年5 月-7 月予“赫賽汀330 mg d0+吉西他濱1.6 d1、1.4 d5+卡培他濱1.5 bid d1-14”方案化療3 程。治療后右乳包塊較前縮小，質(zhì)地軟化，且左乳瘢痕結(jié)節(jié)有所退縮。2017 年8 月1 日予“赫賽汀324 mg d0+吉西他濱1.6 d1、1.4 d5+卡培他濱1.5 bid dl-14”化療1 程；后因出現(xiàn)較嚴(yán)重手足綜合征，減量予“赫賽汀324 mg d0+吉西他濱1.6 d1、1.4 d5+卡培他濱1.0 bid dl-14”方案化療2 程。因患者病情控制不佳，故于2017 年10 月-11 月行伊立替康160 mg dl、120 mg d5”方案化療2 程。2018 年1 月開始出現(xiàn)胸前皮膚結(jié)節(jié)病變伴感染、左上肢腫痛，輾轉(zhuǎn)于本省多家醫(yī)院無特殊后續(xù)治療建議，放棄積極治療而返回居住地，3 月份因胸壁彌漫性腫瘤結(jié)節(jié)伴感染、左上肢腫瘤加重來我科給予抗感染、創(chuàng)面換藥等對癥治療。

2 臨床診斷

左乳腺癌伴左腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移新輔助化療后改良根治術(shù)后（pT2N3M0，LuminalB型，Her2 陽性，ECOG1 分），左胸壁復(fù)發(fā)并腋窩淋巴結(jié)、鎖骨上下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，左上肢淋巴回流障礙。右乳腺癌伴多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移并左側(cè)胸腔積液，Ⅳ期。

3 后續(xù)治療

經(jīng)選擇性專家會診，建議胸壁結(jié)節(jié)性腫瘤病灶活檢再次行免疫組化檢查（患者拒絕）；予拉帕替尼口服為主的治療，可聯(lián)合卡培他濱或替吉奧，或曲妥珠單抗+帕妥珠單抗±化療，患者因反復(fù)多程治療經(jīng)濟(jì)困難，上述方案無條件應(yīng)用（帕妥珠國內(nèi)尚未上市）。針對術(shù)后病理和免疫組化結(jié)果，可以按絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌實施內(nèi)分泌治療，因國產(chǎn)吡洛替尼正在進(jìn)行臨床研究，若患者知情同意，可以申請免費吡洛替尼試用。

患者知情同意后于2018年3月16日開始予“吡咯替尼320 mg qd ”連續(xù)口服治療，并同時聯(lián)合“來曲唑2.5 mg qd”口服內(nèi)分泌治療，未見腹瀉等不良反應(yīng)。4月14日復(fù)查右側(cè)乳腺腫塊消失，左側(cè)胸部腫瘤結(jié)節(jié)性病變明顯退縮，左上肢腫脹明顯減退，胸腔積液消失，評價療效為PR。后因試用藥物接不上而停止了“吡咯替尼”，繼續(xù)“來曲唑”口服，約半月后胸前皮膚再次脹痛感、結(jié)節(jié)增大、左上肢又開始腫脹，復(fù)查胸部CT再次出現(xiàn)左側(cè)胸腔積液。2018年5月28日再次拿到藥后開始繼續(xù)口服“吡咯替尼400 mg qd”，第3天開始左上肢腫脹漸減輕。出現(xiàn)輕度腹瀉，口服“蒙脫石散”后癥狀消失。6 月18 日左上肢腫脹基本消失，胸前疤痕結(jié)節(jié)退縮，質(zhì)地明顯軟化。提示疾病控制主要是吡洛替尼的療效，內(nèi)分泌治療價值不大，予停用來曲唑，繼續(xù)口服“吡咯替尼”，并于2018 年6 月-7 月開始口服卡培他濱1.5 BID d1-14 聯(lián)合化療2 周期，目前胸壁無明顯結(jié)節(jié)，上肢無腫脹，生活質(zhì)量較好。

4 討 論

4.1 診斷過程至關(guān)重要 乳腺癌患者病理、免疫組化、基因檢測對于其診斷、治療以及預(yù)后至關(guān)重要。如HER-2 是原癌基因，屬于生長因子受體家族，過表達(dá)可促進(jìn)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)化，并使腫瘤惡性度和侵襲性增加、生存率下降，也預(yù)示對某些化療和內(nèi)分泌治療藥物耐藥，是公認(rèn)的乳腺癌預(yù)后和療效預(yù)測指標(biāo)。臨床實踐中，病情的變化、新發(fā)病灶的出現(xiàn)，原則上應(yīng)重新活檢病理和免疫組化檢查，確認(rèn)其生物學(xué)行為以便正確的治療決策。

4.2 關(guān)于新輔助化療問題 新輔助化療的方案與輔助化療基本相同，一般追求高強(qiáng)度化療方案如TAC或TCH等以期更好的腫瘤退縮和病理緩解率，周期數(shù)原則上不超過3 個，也可以6 個療程后手術(shù)，對于新輔助化療過程中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的情況（約5%），可以改為二線化療或手術(shù)治療[4]。但更多的觀點認(rèn)為宜二線化療以期選擇術(shù)后化療方案，本例FEC方案化療后進(jìn)展，若選擇曲妥珠聯(lián)合化療方案作為二線治療，可能會有更好的近期預(yù)后，但該例選擇了隨即手術(shù)，術(shù)后換單藥“紫杉醇”周方案化療4 程，顯然沒有獲得較長的腫瘤控制，隨后出現(xiàn)病情變化，先后行鎖骨上淋巴結(jié)、右乳腺穿刺活檢。診斷為左乳癌術(shù)后，右側(cè)乳腺浸潤性癌，臨床病程為雙側(cè)乳腺癌異時發(fā)生。目前臨床上在治療雙側(cè)乳腺癌時多主張與治療單側(cè)乳腺癌的方法一樣，采用以根治性手術(shù)為主的綜合性治療措施，即首先清除原發(fā)病灶（包括區(qū)域淋巴結(jié)的清掃），然后兼顧全身的治療（化療或內(nèi)分泌治療），以控制體內(nèi)殘留的轉(zhuǎn)移灶。本例右乳癌確診時同時有胸壁、鎖骨上下淋巴結(jié)和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，因此沒有行右乳局部病灶的手術(shù)，而更多的追求全身性化療，而此時的化療性質(zhì)實際上屬于晚期乳腺癌姑息性化療。

4.3 HER-2陽性乳腺癌的抗HER-2治療 目前研究證實，HER-2陽性乳腺癌應(yīng)及時應(yīng)用抗HER-2治療，以期降低其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率并改善預(yù)后。本例新輔助FEC方案效果欠佳，術(shù)后應(yīng)及時選擇TH聯(lián)合抗HER-2治療而不是T單藥4個周期。此外，曲妥珠單抗輔助治療標(biāo)準(zhǔn)的用藥時間為1年，在曲妥珠抗HER-2治療過程中，疾病進(jìn)展則更改化療方案而曲妥珠持續(xù)應(yīng)用，因此，該例患者聯(lián)合化療方案多而雜，包括長春瑞濱單藥或聯(lián)合順鉑,吉西他濱+卡培他濱、伊立替康等，但療效并不理想。而HERNATA1、BCIRG0072、STM01-1024、CHAT3等臨床研究也確認(rèn)了曲妥珠聯(lián)合長春瑞濱、多西他賽、多西他賽+卡鉑、多西他賽+卡培他濱等不同化療方案之間未顯示出治療獲益的差異。

4.4 HER-2 陽性乳腺癌抗HER-2 治療耐藥后的治療 乳腺癌的治療包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等多種治療手段，個體化綜合治療是乳腺癌治療的發(fā)展趨勢。治療前應(yīng)對疾病有一個準(zhǔn)確的評估，當(dāng)病變局限于局部或區(qū)域淋巴結(jié)時，以局部治療為主，輔以術(shù)前、術(shù)后的全身治療。當(dāng)病變較廣泛或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時，則以全身治療為主，局部治療為輔。

曲妥珠單抗治療乳腺癌進(jìn)展后，繼續(xù)抑制HER-2 通路能夠持續(xù)給患者帶來生存獲益。常用的新靶點藥物有抗HER-2 的單抗、酪氨酸激酶抑制劑和血管生成抑制劑。國外推薦TDM1 首選，曲妥珠繼續(xù)應(yīng)用的基礎(chǔ)上聯(lián)合卡培他濱、聯(lián)用拉帕替尼，或拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱均可選，但獲益有限[5]，而國內(nèi)吡洛替尼+卡培他濱對比拉帕替尼+卡培他濱的Ⅱ期臨床研究顯示：吡洛替尼有明顯的治療獲益，明顯提高患者的ORR（ORR 78.5%vs 57.1%,），顯著延長晚期乳腺癌患者的PFS（PFS 18.1m vs 7.0m），無論既往用過/未用過曲妥珠單抗，患者均能從吡咯替尼治療中明顯獲益。

HER-2陽性/HR陽性晚期乳腺癌作為一類特殊類型的晚期乳腺癌，目前國際指南推薦一線優(yōu)選抗HER2靶向治療聯(lián)合化療，疾病穩(wěn)定后可考慮抗HER2靶向治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為維持方案[6]。在HER2+/HR+晚期乳腺癌患者中，內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗HER2靶向治療帶來PFS的獲益，單靶向聯(lián)合AI治療可使患者得到8.3（L+AI）和5.7個月（T+AI）的PFS，而雙重HER-2抑制（L+T+AI）與單靶T+AI相比，可以為患者提供更多PFS獲益[7]。

本例ER陽性主要表現(xiàn)為雙側(cè)乳腺和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主，無重要內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或雖有臟器轉(zhuǎn)移但無明顯臨床癥狀，理應(yīng)在治療期間考慮或?qū)嵤﹥?nèi)分泌治療，但一直未行內(nèi)分泌治療，是否是治療失敗的問題所在值得思考。在赫賽汀聯(lián)合多線化療失敗后，吡洛替尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療病情獲控，但吡洛替尼斷藥后單一內(nèi)分泌治療也不能繼續(xù)維持疾病穩(wěn)定，證實該患者此時的內(nèi)分泌治療是無效的，故后予以停用，而仍應(yīng)以抗HER-2治療為主。本例因經(jīng)濟(jì)原因不能應(yīng)用拉帕替尼，TDM1 在國內(nèi)尚未上市，因機(jī)緣可以獲得免費吡洛替尼，口服治療后獲得明顯的疾病控制和生活質(zhì)量的提升。

綜上所述，現(xiàn)代乳腺癌診療已經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)指導(dǎo)下的個體化全程管理，確診患者應(yīng)該以標(biāo)準(zhǔn)的組織病理學(xué)為基礎(chǔ)，結(jié)合免疫組化和分子病理診斷，科學(xué)合理地綜合治療，合理安排各階段治療。