宮頸癌經(jīng)典治療的現(xiàn)狀和思考

齊文彩，吳鳴

1中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院西區(qū)（安徽省腫瘤醫(yī)院）婦瘤外科，合肥 230031

2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦科，北京 100031

宮頸癌是女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，是中國女性第2常見、全球女性第4常見的婦科惡性腫瘤[1]。近年來，中國宮頸癌的發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)，如何在遵循美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）制定的《宮頸癌臨床實(shí)踐指南》的基礎(chǔ)上，選擇個(gè)體化、綜合化的治療方式，并在保證預(yù)后的前提下提高患者的生活質(zhì)量，是臨床醫(yī)師亟需解決的問題。本文闡述了手術(shù)、放療和化療在宮頸癌治療中的共識(shí)和爭(zhēng)議。

1 宮頸癌的手術(shù)治療

奧地利婦科醫(yī)師Ernst Wertheim于1898年實(shí)施了世界上第1例真正意義的腹式根治性子宮切除術(shù)，并指出應(yīng)該在切除宮旁組織的同時(shí)切除盆腔淋巴結(jié)，該術(shù)式被命名為Wertheim Operation[2]。日本婦科醫(yī)師Hidekazu Okabayashi于1921年改進(jìn)Wertheim Operation術(shù)式，首次開展了保留神經(jīng)的盆腔手術(shù)，更加強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)解剖，同時(shí)創(chuàng)新地將膀胱宮頸韌帶分為前后葉[3]。美國婦科醫(yī)師MEIGS[4]進(jìn)一步改進(jìn)Wertheim Operation術(shù)式，并發(fā)表文章提出盆腔淋巴結(jié)徹底性切除后可以改善宮頸癌的預(yù)后。法國婦科醫(yī)師Dargent于1984年首次施行腹腔鏡輔助下陰式根治性宮頸切除術(shù)（laparoscopic vaginal radical trachelectomy，LVRT），對(duì)于宮頸腫瘤病灶≤2 cm的早期宮頸癌患者，保留了其生育功能；并于1994年首次報(bào)道了8例病例，其中1例成功分娩，開創(chuàng)了保留生育功能手術(shù)的新紀(jì)元[5]。H?ckel等[6]于1999年提出腹腔鏡下子宮全系膜切除術(shù)（total mesometrial resection，TMMR），TMMR切除了苗勒氏管來源的組織（全子宮、雙卵管、全部宮骶韌帶和中上2/3陰道），保留非淋巴組織的隔間結(jié)構(gòu)（盆腔自主神經(jīng)、膀胱血管等），達(dá)到了極高的根治性。目前，宮頸癌手術(shù)已經(jīng)有100多年的歷史[7]。

根治性子宮切除術(shù)即Ⅲ型手術(shù)或C型手術(shù)，具體是指整塊切除子宮及子宮旁＞3 cm的組織以及陰道上1/3～1/2的組織。根治性子宮切除術(shù)符合腫瘤根治性手術(shù)的基本原則，但這種手術(shù)方式會(huì)導(dǎo)致支配盆腔器官的自主神經(jīng)損傷，造成膀胱功能障礙、性功能障礙及結(jié)直腸功能障礙。若縮小手術(shù)范圍，很多患者術(shù)后需要補(bǔ)充放療和（或）化療，增加了并發(fā)癥的發(fā)生率。如何在不縮小手術(shù)范圍的前提下，保留盆腔自主神經(jīng)功能具有重要意義，臨床推薦保留神經(jīng)的宮頸癌根治術(shù)。Ceccaroni等[8]研究納入了25例接受保留盆腔自主神經(jīng)的根治性子宮切除術(shù)（nerve-sparing radical hysterectomy，NSRH）患者和31例接受根治性子宮切除術(shù)的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受NSRH患者術(shù)后膀胱功能、性功能及結(jié)直腸功能障礙的發(fā)生率明顯低于接受根治性子宮切除術(shù)的患者。

對(duì)于年輕宮頸癌患者，需考慮治療后患者的生活質(zhì)量，盡量保留患者的卵巢功能、陰道功能及生育功能，只有手術(shù)治療才能滿足上述要求。而保留生育功能僅限于宮頸腫瘤直徑≤2 cm的患者，這類患者很少會(huì)發(fā)生宮旁和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有研究分析了6種保留生育功能的宮頸癌手術(shù)技巧，對(duì)于早期宮頸癌（ⅠB1期）、淋巴結(jié)陰性和非特殊組織類型的患者可行保留生育功能的手術(shù)，腫瘤直徑≤2 cm和無淋巴血管間隙浸潤是實(shí)施保留生育功能手術(shù)的兩個(gè)主要因素[9]。

宮頸癌手術(shù)可為患者帶來益處，對(duì)腫瘤進(jìn)行根治性切除后，卵巢的功能可得到最大限度的保護(hù)，降低了對(duì)陰道局部的長期影響，更符合患者的心理需求。但同時(shí)手術(shù)也會(huì)給患者帶來不利影響，手術(shù)范圍廣，創(chuàng)傷大，可能會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥，如尿意喪失、尿失禁、尿潴留、便秘、排便習(xí)慣改變等，而且性喚起障礙、性高潮障礙和性交疼痛等的發(fā)生率較高，尿潴留、尿頻的發(fā)生率可高達(dá)70%～85%[9]。宮頸惡性腫瘤的根治性切除應(yīng)更加個(gè)體化，對(duì)于病灶生長偏向一側(cè)的患者，可采取非對(duì)稱性手術(shù)，如病變偏于左側(cè)，手術(shù)時(shí)左側(cè)宮旁應(yīng)盡可能達(dá)盆壁，而右側(cè)則可相對(duì)縮小手術(shù)范圍。若陰道切除不足，術(shù)后仍可使用放療彌補(bǔ)。2017年NCCN指南指出，對(duì)于Ⅰ期、腫瘤直徑≤2 cm的宮頸癌患者，可在合適的患者中選擇前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）切除，SLN切除可減少系統(tǒng)清掃淋巴結(jié)導(dǎo)致的并發(fā)癥。

2 宮頸癌的放療

宮頸癌手術(shù)后是否給予放化療主要取決于術(shù)后病理結(jié)果。目前公認(rèn)的危險(xiǎn)因素主要包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁受累、切緣殘留、脈管癌栓陽性、深肌層浸潤、腫瘤直徑＞4 cm及腺癌。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁受累和切緣殘留為高危因素。一旦出現(xiàn)高危因素，患者的生存率可能會(huì)下降。Xie等[11]研究了507例ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者，其中宮旁受累患者46例。單因素分析發(fā)現(xiàn)影響宮旁受累的因素包括間質(zhì)浸潤深度、脈管癌栓陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和宮旁受累。脈管癌栓陽性、深肌層浸潤、腫瘤直徑＞4 cm為中危因素。具有1個(gè)中危因素的患者可以暫時(shí)觀察，避免術(shù)后放化療導(dǎo)致的并發(fā)癥。復(fù)發(fā)通常是在盆腔局部，患者基本可以治愈，大多數(shù)患者的生活質(zhì)量可以獲得保障。2個(gè)中危因素等同于1個(gè)高危因素，可影響患者的生存期及預(yù)后，需進(jìn)一步補(bǔ)充放化療。

放療可以很好地控制宮頸癌，為宮頸癌患者帶來益處，對(duì)于早期宮頸癌甚至可以獲得與手術(shù)相同的生存數(shù)據(jù)。Bae等[12]研究納入了397例局部晚期（ⅠB2～ⅣA期）宮頸癌患者，所有患者均接受了鉑類為基礎(chǔ)的化療以及同步放療（50.4 Gy的體外照射+30 Gy的腔內(nèi)照射）。中位隨訪7.2年，3年局部病灶控制率為89%，總生存率為82%。單純放療幾乎不損傷自主神經(jīng)，因此不影響膀胱功能、結(jié)直腸功能以及性功能。放療對(duì)于患者心肺功能以及全身情況的要求較低，對(duì)于無法承受手術(shù)的患者可以接受放療。在放療的同時(shí)聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療可以進(jìn)一步改善患者預(yù)后。但同時(shí)宮頸癌放療也會(huì)給患者帶來不利影響，放療會(huì)使陰道縮窄，導(dǎo)致卵巢功能喪失。放療還可能導(dǎo)致放射性直腸炎、放射性膀胱炎等并發(fā)癥。對(duì)于局部晚期宮頸癌患者，初始治療采取放化療，并發(fā)癥發(fā)生率非常低。單純淋巴結(jié)清掃后，如果未進(jìn)行輔助放療，淋巴水腫的發(fā)生率極低，而淋巴結(jié)清掃術(shù)后輔助放化療的患者更容易發(fā)生淋巴水腫。

3 宮頸癌的化療

化療在宮頸癌治療中并不是首選方案，但在某些領(lǐng)域仍有其特殊的地位，如同步放化療、局部晚期宮頸癌的先期化療、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌的姑息化療等。

宮頸癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）的地位一直存在爭(zhēng)論，對(duì)于局部晚期宮頸癌患者，先期化療的目的是縮小腫瘤，為手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會(huì)，接受化療的患者中甚至有1/4可以達(dá)到病理意義上的完全緩解（complete response，CR），但并不能延長患者的生存期。Gong等[13]研究納入800例局部晚期宮頸癌患者，411例患者在NACT后接受根治性手術(shù)（新輔助化療組），389例患者接受單純根治性手術(shù)（單純手術(shù)組），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新輔助化療組患者的臨床有效率為89.54%，新輔助化療組患者的5年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為80.30%和81.10%，單純手術(shù)組患者的5年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為81.00%和78.50%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。新輔助化療的有效不可視為生存終點(diǎn)的標(biāo)志，即使新輔助化療療效很好，患者接受手術(shù)治療后還需要接受放化療。

非鱗狀細(xì)胞宮頸癌（如宮頸腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等）以及復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的化療方案應(yīng)如何選擇一直是臨床研究者關(guān)注的重點(diǎn)。Sato等[14]回顧性分析37例接受宮頸癌根治術(shù)患者的臨床資料，其中10例宮頸黏液性癌，8例宮頸腺癌。22例患者術(shù)后接受紫杉醇+卡鉑化療，15例患者術(shù)后接受多西他賽+卡鉑化療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受紫杉醇+卡鉑化療患者的2年無進(jìn)展生存率高于接受多西他賽+卡鉑化療的患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（80.0%vs50.0%，P=0.140）。Kitagawa等[15]的一項(xiàng)Ⅲ期開放性隨機(jī)研究比較了紫杉醇＋卡鉑（TC）與紫杉醇＋順鉑（TP）對(duì)于轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌的療效，結(jié)果表明，TC方案的療效并不劣于TP方案，但TC方案的不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)小于TP方案，因此推薦使用TC方案治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌。轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者往往預(yù)后較差，目前尚無有效的治療方法及標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，以化療為主。美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的一項(xiàng)研究表明，將化療藥物順鉑與培美曲塞（一種阻止細(xì)胞分裂的藥物）聯(lián)合，能提高晚期宮頸癌患者的生存率[16]。生物治療、免疫治療以及靶向治療，如抗血管生成藥物（貝伐珠單抗、舒尼替尼等）治療、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制劑等對(duì)轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療是否有效，目前仍在研究中。

4 宮頸癌治療方法的選擇

4.1 早期宮頸癌患者

對(duì)于早期宮頸癌患者，如果術(shù)前已經(jīng)明確其存在高危因素，則即使進(jìn)行手術(shù)，患者術(shù)后仍需接受輔助治療，這樣于患者而言，整體并不受益。具體來說，手術(shù)會(huì)對(duì)患者的盆腔神經(jīng)造成一定影響，且術(shù)后輔助放療造成的并發(fā)癥并不能減少，因此對(duì)于明確存在高危因素的患者，直接進(jìn)行放化療可能是更加明智的選擇。而且，從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度及改善患者生活質(zhì)量的角度，單純的放化療更經(jīng)濟(jì)、更適宜。但對(duì)于無明確高危因素的早期宮頸癌患者，選擇適合的手術(shù)方式是治療方案的不二之選。

4.2 局部晚期宮頸癌患者

對(duì)于局部晚期宮頸癌患者，如果選擇手術(shù)治療，則是3種治療的疊加：①先期化療1～2個(gè)療程，②根治性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣或切除，③術(shù)后補(bǔ)充放化療。Bradbury等[17]將92例ⅠB2期宮頸癌患者分為單純手術(shù)組、手術(shù)+輔助治療組和初始放療或放化療組，分析其病理學(xué)高危因素和生存結(jié)局。其中67例患者行初始手術(shù)治療，25例患者行初始放療或放化療。在接受手術(shù)治療的67例患者中，31例患者因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移需進(jìn)行術(shù)后輔助放療或放化療。中位隨訪57.5個(gè)月，32例患者復(fù)發(fā)，其中單純手術(shù)組6例（16.7%，6/36），手術(shù)+輔助治療組15例（48.4%，15/31），初始放療或放化療組11例（44.0%，11/25）。單純手術(shù)組患者的總生存率和無進(jìn)展生存率分別為91.7%和83.3%，分別明顯高于手術(shù)+輔助治療組的54.8%和51.4%及初始放療或放化療組的60.0%和56.0%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。對(duì)于局部晚期宮頸癌，先行新輔助化療降低臨床分期，然后進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后接受同步放化療，其治療效果等同于直接接受根治性放化療。因此，美國NCCN指南一直不推薦這種疊加的手術(shù)治療方式，而且手術(shù)治療對(duì)于臨床醫(yī)師的要求較高，當(dāng)存在較多的高危因素時(shí)，為了達(dá)到滿意的腫瘤根治性切除，必須切除更多的宮旁組織、陰道，進(jìn)行更徹底的淋巴結(jié)清掃及更積極的放化療。而且，患者易發(fā)生手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥和放療相關(guān)并發(fā)癥，如淋巴水腫，嚴(yán)重者甚至形成“象皮腿”，生活質(zhì)量明顯下降。因此，NCCN指南對(duì)于局部晚期宮頸癌患者推薦放化療治療，但在中國，由于目前醫(yī)療資源分布不均衡，許多基層醫(yī)院無放療設(shè)備，則會(huì)采用3種治療疊加的手術(shù)治療方案，對(duì)患者進(jìn)行先期化療后再給予根治性手術(shù)，術(shù)后轉(zhuǎn)院至?？漆t(yī)院進(jìn)行放療。

4.3 妊娠期宮頸癌患者

妊娠期合并宮頸癌的發(fā)病率為1∶10 000，其預(yù)后與腫瘤的臨床分期、組織學(xué)類型、患者對(duì)胎兒的期望有關(guān)[18]。若胎兒大于14孕周但尚未成熟，患者及家屬又強(qiáng)烈要求保胎，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)后，可考慮給予新輔助化療至胎兒成熟。有研究報(bào)道，對(duì)于妊娠期宮頸癌患者，若治療恰當(dāng)，則新生兒安全[18]。妊娠期患者與非妊娠期患者相比，妊娠早期宮頸癌患者的5年生存率與非妊娠期患者相同，但妊娠晚期宮頸癌患者的5年生存率低于非妊娠期患者；若放棄胎兒，治療方法同非妊娠期患者[19-20]。

4.4 復(fù)發(fā)性局部晚期宮頸癌患者

對(duì)于復(fù)發(fā)性局部晚期宮頸癌，盆腔廓清術(shù)可否實(shí)施是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素。Legge等[21]對(duì)364例局部晚期宮頸癌術(shù)后放化療患者進(jìn)行隨訪研究，其中75例患者復(fù)發(fā)，54例患者死亡，89.3%的復(fù)發(fā)病例發(fā)生在治療后24個(gè)月內(nèi)，其中57.3%是盆腔外復(fù)發(fā)，再次根治性切除是復(fù)發(fā)后生存唯一的獨(dú)立預(yù)后因素。影響復(fù)發(fā)后生存的高危因素（如復(fù)發(fā)部位、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原水平、再次根治性手術(shù)等）中，只有再次根治性手術(shù)是降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)后因素（P=0.037）。也有學(xué)者對(duì)盆腔廓清術(shù)提出質(zhì)疑，指出其手術(shù)難度大，并發(fā)癥多，患者術(shù)后的生活質(zhì)量無法保證，有待進(jìn)一步完善相關(guān)研究。

綜上所述，臨床實(shí)踐中，針對(duì)不同特點(diǎn)及需求的宮頸癌患者，應(yīng)遵循規(guī)范化、綜合化、個(gè)體化、人性化的治療原則，關(guān)注患者術(shù)后生活質(zhì)量，針對(duì)不同患者的情況選擇最佳的治療方案[22]。人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗問世并逐漸普及后，宮頸癌的防治也必將進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代。治療宮頸癌患者時(shí)，應(yīng)以患者的利益為先，兼顧醫(yī)師及醫(yī)院，并積極開展循證醫(yī)學(xué)研究，為宮頸癌的治療提供更多的理論依據(jù)。