血漿IL-17A與腦白質(zhì)病變及血管性認知障礙的相關性研究

周 華 王 鋒 沈 蓉 朱 浩 趙 中

南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 蘇州 215001

血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是指由血管危險因素和(或)腦血管疾病引起的一組從輕度認知損害到癡呆的綜合征。流行病學研究顯示，65歲以上人群中，血管性輕度認知障礙患病率達8.4%，卒中后患者認知功能損害更是高達30%[1]，給家庭、社會帶來嚴重的經(jīng)濟損失和醫(yī)療負擔，已經(jīng)成為重大的公共衛(wèi)生問題之一[2-3]。研究表明，腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WML)與VCI認知功能損害的病理表現(xiàn)相關[4-8]。目前對于腦白質(zhì)病變的診斷主要依靠影像學，而對血管性認知障礙的診斷主要依靠臨床特征、神經(jīng)心理學量表及影像學，尚缺乏相關的生物學指標，這給臨床診治帶來不便。VCI炎癥反應學說認為，炎癥反應與腦白質(zhì)病變及血管性認知障礙的發(fā)生密切相關[9-11]。IL-17A(interleukin 17A)作為一種強效促炎因子，可能與VCI的發(fā)生發(fā)展相關。本研究通過檢測外周血IL-17A濃度，探討其與腦白質(zhì)損害及血管性認知障礙的相關性，為臨床早期識別VCI及探討其機制提供幫助。

1 資料與方法

1．1研究對象于2017-07—2018-07入住南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院患者中，選取有腦血管疾病(腦梗死、腦出血等)或腦血管病危險因素(原發(fā)性高血壓、糖尿病、高脂血癥等)的患者214例。排除標準：(1)由腦血管病以外的原因?qū)е碌恼J知功能損害(如腦炎、阿爾茨海默病、甲狀腺疾病、腫瘤、梅毒、酗酒或濫用藥物等)；(2)一般情況不佳或存在嚴重的視力、聽力障礙，嚴重的失語、構音障礙等不能配合檢查者；(3)特殊原因不能進行磁共振檢查或不愿意參與研究者。實際納入研究對象178例，并簽署知情同意書，其中男92例(51.68%)，女86例(48.32%)；文化程度：文盲9例(5.06%)，小學51例(28.65%)，初中62例(34.83%)，高中37例(20.79%)，大學及以上19例(10.67%)。

1．2研究方法

1．2．1 神經(jīng)心理學量表檢查：認知功能檢查選用蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)[12-15]。所有評估均由作者本人完成，根據(jù)MoCA量表標準操作流程完成調(diào)查。受試者受教育年限如果<12 a，在測試結果上加1分，以校正文化程度的偏倚。26分或以上為正常，測試時間約10 min。

1．2．2 分組：根據(jù)國家衛(wèi)健委腦卒中防治工程委員會制定的《中國血管性認知障礙診療指導規(guī)范》[2]進行分組，分為認知功能障礙組(VCI組)和正常對照組(NCI組)。

1．2．3 血液標本收集及IL-17A的測定：清晨抽取空腹靜脈血2 mL，用肝素抗凝，1 500 r/min 離心10 min，完全分離血漿，按照統(tǒng)一要求標好編號，保存于—80 ℃冰箱中待檢測，所有標本收集完畢后，采用美國Adlitteram daignostic Laboratories提供的雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試劑盒檢測血漿IL-17A濃度。檢測方法嚴格按照實驗設計的步驟進行。

1．2．4 腦白質(zhì)病變評估：采用改良Scheltens量表[16]對頭顱MRI提示的白質(zhì)病變進行評分。評估方法如下：將基底節(jié)和幕下病變、腦室旁和深部病變分開進行評分。評估內(nèi)容包括腦室旁高信號(0～6分)；評分標準：①枕葉帽狀高信號：0～2分；②額葉帽狀高信號0～2分；③側腦室?guī)罡咝盘枺?～2分。其中0分：無病變；1分：病變≤5 mm；2分：病變6～10 mm。 白質(zhì)高信號(0～24分)，評分標準如下：①額葉：0～2分；②頂葉：0～2分；③枕葉：0～2分；④顳葉：0～2分。其中，0分：無異常；1分：病變范圍≤3 mm，數(shù)量≤5；2分：病變范圍≤3 mm，數(shù)量≥6；3分：病變范圍4～10 mm，數(shù)量≤5；4分：病變范圍4～10 mm，數(shù)量≥6；5分：病變范圍≥11 mm，數(shù)量≥1；6分：病變?nèi)诤??？偡?～30分。為保證評分的準確性，所有評分由兩名專門培訓過的研究者共同評定。

2 結果

2．1 2組一般情況比較根據(jù)VCI診斷標準，共入組VCI患者96例，NCI患者82例，2組患者年齡、性別、受教育年限、吸煙、糖尿病、酗酒、原發(fā)性高血壓、總膽固醇、低密度脂蛋白等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05 )。見表 1。

2．2 2組血漿IL-17A濃度及腦白質(zhì)病變改良Scheltens量表評分比較在校正性別、年齡、受教育程度、吸煙、酗酒、原發(fā)性高血壓、糖尿病、高脂血癥等變量后，VCI組患者改良Scheltens量表評分顯著高于NCI組；血漿IL-17A顯著高于NCI組，兩者差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

2．3 VCI患者血漿IL-17A濃度與腦白質(zhì)損害程度的相關性分析對VCI組患者血漿IL-17A濃度和改良Scheltens量表評分進行相關性分析發(fā)現(xiàn)，VCI組患者血漿IL-17A濃度和改良 Scheltens量表評分相關(r=0.851，P<0.01，圖1)。

2．4 VCI患者血漿IL-17A濃度與MoCA分值的相關性對VCI組患者血漿IL-17A濃度和MoCA量表評分進行相關性分析發(fā)現(xiàn)，VCI組患者血漿IL-17A濃度和MoCA量表評分相關(r=-0.759，P<0.01，圖2)。

2．5 VCI患者腦白質(zhì)損害程度與MoCA評分的相關性分析對VCI組患者MoCA量表評分和改良Scheltens量表評分進行相關性分析發(fā)現(xiàn)，VCI組患者MoCA量表評分和改良Scheltens量表評分呈負相關(r=-0.893，P<0.01，圖3)。

表1 2組基本資料比較

注：▲為t值

表2 2組血漿IL-17A濃度及Scheltens量表評分比較

圖1 VCI患者血漿IL-17A濃度與改良Scheltens量表評分散點圖Figure 1 Plasma IL-17A concentration in VCI patients and improved Scheltens scale score scatter plot

圖2 VCI患者血漿IL-17A濃度與MoCA分值散點圖Figure 2 Scatter plot of plasma IL-17A concentration and MoCA score in patients with VCI

圖3 VCI患者腦白質(zhì)損害程度與MoCA評分的散點圖Figure 3 Scatter plot of white matter damage and MoCA score in patients with VCI

3 討論

腦組織代謝很旺盛，但其能量儲備極少，因此對缺血、缺氧非常敏感。如果腦血流量下降40%～50%，就會抑制大腦活動導致認知障礙；而在腦血流重建達到正常水平后，可以逆轉(zhuǎn)由于腦灌注不足所導致的腦損害及認知功能障礙[17]。所以，慢性腦缺血所致的腦損傷是VCI發(fā)病的重要原因[18]。VCI的炎癥假說認為，在缺血、缺氧環(huán)境下小膠質(zhì)細胞過度激活介導炎癥反應會破壞血腦屏障，導致腦白質(zhì)損害，促進血管性認知障礙的發(fā)生發(fā)展[9]。

IL-17家族是由活化的CD4+T細胞在IL-6、IL-1β、TGF-β因子和APC共同作用下生成 Th17細胞分泌，其中IL-17A是主要的效應因子[19]，是由155個氨基酸殘基組成的促炎因子。IL-17A能夠激活膠質(zhì)細胞并增強神經(jīng)炎性反應[20]，在缺血性腦組織損傷的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用[21]。研究顯示，在部分肝切除的老年小鼠海馬中IL-17A水平增加并伴認知功能損傷，維生素D可以通過抑制IL-17A水平的升高改善老年小鼠手術后認知功能損傷[22]，提示IL-17與認知功能障礙密切相關。本研究將認知功能正常人群與血管性認知障礙患者血漿IL-17A比較后發(fā)現(xiàn)，血管性認知障礙患者血漿IL-17A濃度明顯高于認知功能正常人群。進一步將血管性認知障礙患者血漿IL-17A濃度與MoCA評分相關性分析提示，MoCA評分越低，血漿IL-17濃度越高，提示血漿IL-17濃度與VCI患者認知功能損害程度相關。其原因可能為IL-17A在慢性腦損傷的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，而腦損傷越明顯，患者的認知功能損害越明顯。

國內(nèi)外研究認為[23-25]，腦血流減少會損傷腦灰質(zhì)和白質(zhì)結構，腦白質(zhì)損害也會影響腦結構及其功能，并與大腦皮質(zhì)血流減少、額葉葡萄糖利用率下降、全腦連通性紊亂以及腦萎縮有關。因此，腦白質(zhì)損害與認知功能障礙密切相關，可作為認知功能障礙的標志[26-27]。YAN等[28]對60例血管性癡呆患者的臨床資料進行分析發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)病變與簡明心理狀況測驗(r=-0.401，P=0.036)及畫鐘試驗(r=-0.482，P=0.028)結果均呈負相關，提示腦白質(zhì)病變是血管性癡呆患者認知功能障礙的獨立影響因素。一項歷時19.6 a的前瞻性研究顯示，受試者由認知功能正常向輕度認知障礙轉(zhuǎn)化的過程中，腦白質(zhì)損害體積的快速增加發(fā)生在臨床癥狀出現(xiàn)前10.6 a，而此后腦白質(zhì)損害體積以每年3.3%的速度遞增，證實腦白質(zhì)損害與認知障礙存在相關性[29]。本研究顯示，血管性認知障礙患者腦白質(zhì)損害程度高于認知功能正常人群，且血管性認知損害患者認知功能損害程度與腦白質(zhì)損害嚴重程度相關，與上述研究結論一致，進一步證實腦白質(zhì)病變與血管性認知障礙相關。

此外，本研究還探討了VCI患者腦白質(zhì)病變與與血漿IL-17A濃度的相關性，結果顯示，腦白質(zhì)改良Scheltens評分與血漿IL-17A濃度呈正相關，提示血漿IL-17A濃度可反映腦白質(zhì)病變嚴重程度。其機制可能為在慢性缺血環(huán)境下星形膠質(zhì)細胞通過上調(diào)低氧誘導因子-1α，使其分泌IL-23，而IL-23可以誘導輔助T淋巴細胞分泌IL-17A[30]，IL-17A能激活膠質(zhì)細胞并增強神經(jīng)炎性反應，破壞血腦屏障，從而導致白質(zhì)損害，這也與VCI炎癥假說觀點一致[2]。

4 結論

IL-17A作為一種具有強效促炎作用的細胞因子，與腦白質(zhì)病變及血管性認知障礙的發(fā)生發(fā)展密切相關，有可能作為血管性認知障礙早期識別指標。此外，由于炎癥機制參與VCI病理進程，因此，通過抑制炎癥反應的某些環(huán)節(jié)，減少炎癥反應對認知功能的損害，可能在VCI治療方面發(fā)揮作用。在今后的研究中，可針對VCI發(fā)生發(fā)展過程的炎性反應特征進一步研究，為VCI的診斷和治療提供更多依據(jù)。