低劑量阿司匹林預防結(jié)直腸癌的研究進展

徐璟，孫國平

作者單位：安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，合肥 安徽 230022

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心（international agency for research on cancer，IARC）的資料顯示，2012年全世界共有136萬結(jié)直腸癌新發(fā)病例，是僅次于肺癌和乳腺癌的第三大增長最快的惡性腫瘤；而結(jié)直腸癌死亡13.9萬例，位于肺癌、肝癌、胃癌和食管癌之后［1］。在中國，根據(jù)中國國家癌癥中心發(fā)表的《2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)》顯示，在我國僅2015年癌癥新發(fā)病例數(shù)約為429.2萬人，其中結(jié)直腸癌為37.6萬人，因結(jié)直腸癌死亡病人19.1萬人，其中男性11.1萬人，女性8.0萬人［2］。因此，結(jié)直腸癌在全世界范圍內(nèi)威脅著人類的健康。

阿司匹林又名乙酰水楊酸（acetylsalicylic acid，ASA），是一種水楊酸類非甾體抗炎藥。它能夠抑制血栓素A2（thromboxane，TXA2）的促血小板凝集作用，發(fā)揮抗血小板作用。阿司匹林最初于1899年上市，在此后的一百多年時間里，仍然是最基礎的抗血小板藥物之一。長期以來，包括美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會特別工作組（american college of cardiology/american heart association task force，ACC/AHA）等在內(nèi)的多個研究機構推薦，將低劑量阿司匹林用于急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的二級預防［3］。近年來，越來越多研究顯示，對于長期服阿司匹林的病人，伴隨著心血管疾病風險的降低，病人腫瘤的發(fā)病率也顯著下降。美國預防服務工作組（U.S.preventive services task force，USPSTF）也已發(fā)布一項建議，將低劑量阿司匹林列為50～59歲成人結(jié)直腸癌的一級預防措施［4］。同年，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（the national comprehensive cancer network，NCCN）在線發(fā)布了最新版結(jié)直腸癌臨床實踐指南，推薦將阿司匹林用于結(jié)直腸癌根治術后預防腫瘤復發(fā)（https：//www.nccn.org）。因此，阿司匹林預防腫瘤發(fā)生的作用也越來越受到重視。本文旨在對阿司匹林在結(jié)直腸癌防治中的研究進展進行綜述。

1 阿司匹林的抗腫瘤的循證醫(yī)學證據(jù)

阿司匹林除了經(jīng)典的預防心血管疾病作用之外，還因其潛在抗腫瘤作用受到關注。目前已經(jīng)有多項阿司匹林對結(jié)腸直腸癌的預防作用的權威研究，包括大樣本量的對照研究以及相關的薈萃分析，這些結(jié)果均顯示長期服用低劑量阿司匹林可顯著降低結(jié)直腸癌腫瘤的發(fā)病率［5-6］。阿司匹林抗腫瘤作用不僅局限于結(jié)直腸腫瘤，在食管癌、胃癌、膽管癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和肺癌等腫瘤中均具有抗腫瘤作用［7］。但總體上，阿司匹林降低胃腸道腫瘤的發(fā)生風險最為顯著。

Rothwell等［8］在一項納入了5項隨機臨床試驗（共包括1.35萬例受試者，平均隨訪時間18.3年）的薈萃分析顯示，持續(xù)使用阿司匹林10年以上可降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率及結(jié)直腸癌病人的病死率10%～20%；使用阿司匹林20年后，可使結(jié)直腸癌發(fā)生率降低30%。此后，該研究團隊的另一項薈萃分析中顯示，長期使用阿司匹林不但能顯著降低結(jié)直腸癌患病風險（優(yōu)勢比OR0.62；CI95%0.58～0.67；P＜0.000 1），并且還能夠有效減少結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移（OR0.69；95%CI0.57～0.83；P＜0.000 1）［9］。另外，Women’s Health Study（WHS）［10］是一項歷時 8 年的探討低劑量阿司匹林對腫瘤預防作用的隨機對照研究，共納入了3.99萬例女性受試者。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，長期口服阿司匹林的受試者，乳腺癌及肺癌的發(fā)生率并差異無統(tǒng)計學意義，但是結(jié)直腸癌尤其是早期結(jié)直腸癌的發(fā)生率顯著減少（風險比HR＝0.80；95%CI0.67～0.97；P＝0.021），使用阿司匹林10年后，改善結(jié)直腸癌生存率的作用開始顯現(xiàn)，而隨訪18年后，結(jié)直腸癌的發(fā)生率比安慰劑組降低達 20%（HR＝0.80；95%CI0.67～0.97；P＝0.021）。最近的研究是2017年Giampieri等［11］的一項隨機對照研究顯示，所有66例采用卡培他濱聯(lián)合瑞格菲尼和TAS-102治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人中，阿司匹林組的病情控制率顯著高于非阿司匹林組（80%比30%，P＜0.001），并且阿司匹林組病人的生存率顯著高于非阿司匹林組（14.7比8.7月；HR＝0.43；95%CI0.26～0.72；P＝0.0023），顯示阿司匹林能夠明顯改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預后。當然，也有研究得出相反的結(jié)果，比如Gray等［12］的一項最新的隊列研究顯示，在臨床分級為Dukes’A-C的8 391例結(jié)直腸癌病人中，隨訪3.6年后有1 064例病人死亡，病人的死亡率與阿司匹林使用并無明顯相關性（HR＝1.17，95%CI1.00～1.36）。但總體上，大多數(shù)的研究表明，使用低劑量阿司匹林可以降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率、復發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移的風險甚至死亡率。

2 阿司匹林的適宜劑量和使用時長

阿司匹林的不良作用通常與劑量相關，因此，阿司匹林在預防結(jié)直腸癌的發(fā)生中，所需的最低有效劑量是個非常重要的問題。來自心血管研究的隨機對照試驗（RCTs）顯示，阿司匹林對心血管疾病風險的預防效果與使用時間有關，而與劑量大小無關，即使劑量相對較低也可觀察到有效性。例如，上述Rothwell等［8］的薈萃分析顯示，相對于低劑量阿司匹林（75 mg/d），更高劑量的阿司匹林（75～325 mg/d）在預防結(jié)直腸癌發(fā)生方面并不增加收益，其HR分別為0.76（95%CI0.52～1.10）和0.76（95%CI0.63～0.94）。另外，Lotrionte等［13］在最近的一項薈萃中，綜合分析了11個不同劑量阿司匹林在預防腫瘤發(fā)生作用的研究，在不增加胃腸道出血等不良反應的情況下，阿司匹林平均劑量為100 mg/d在降低病人腫瘤發(fā)病率、總死亡率以及腫瘤相關死亡率方面最有效，而較高劑量的阿司匹林在減少心血管疾病方面更為有效。另外，不同劑量的阿司匹林（81～325 mg/d）還能有效預防腺瘤的復發(fā)，但不同劑量的阿司匹林預防效果相差較大。一項薈萃分析顯示，相對于使用較高劑量（300～325 mg/d）阿司匹林，僅低劑量（81～160 mg/d）阿司匹林可降低復發(fā)性腺瘤的復發(fā)風險。但是另外的研究顯示，對所有腺瘤和晚期腺瘤，低劑量（81～160 mg/d）和高劑量（300～325 mg/d）阿司匹林均具有降低發(fā)生風險的作用［14］。Chan等［15］的研究結(jié)果進一步顯示，阿司匹林的短期、規(guī)律使用與結(jié)腸直腸腺瘤的風險呈顯著負相關，并且阿司匹林降低結(jié)直腸腺瘤風險的作用符合劑量-效應關系，使用阿司匹林劑量每周超過4 550mg的病人中，其結(jié)直腸腺瘤的風險減低到最小（相對危險性RR＝0.49，95%CI0.36～ 0.65）。

目前對于阿司匹林預防結(jié)直腸癌風險的適宜時長暫無定論，但主流觀點認為，阿司匹林需要長期使用才具有降低腫瘤發(fā)生風險及死亡率的作用。Algra等［9］的一項大樣本量的隊列研究顯示，長期使用的低劑量阿司匹林可使因結(jié)直腸癌的死亡風險顯著降低。而Rothwell等［8］的薈萃分析顯示，持續(xù)使用阿司匹林10年以上可降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率及結(jié)直腸癌病人的病死率10%～20%；使用阿司匹林20年后，可使結(jié)直腸癌發(fā)生率降低30%以上。

綜上所述，低劑量（75～100 mg/d）與更高劑量的阿司匹林在預防結(jié)直腸癌發(fā)生及相應死亡率方面均具有顯著效果，考慮到消化道出血等不良反應風險，采用低劑量阿司匹林用于防止結(jié)直腸癌發(fā)生及降低死亡率更為合適，并且隨著阿司匹林使用時間的延長，其預防結(jié)直腸癌發(fā)生風險的收益也顯著增加。

3 阿司匹林的抗腫瘤機制

3.1 抑COX-2-PGE2機制目前的觀點認為，阿司匹林預防腫瘤的機制主要與其抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）表達以及抗血小板作用相關。另外，越來越多的證據(jù)顯示，阿司匹林還可以通過抑制癌細胞增殖、誘導癌細胞的凋亡等不同途徑，起到抑制腫瘤生成及生長的作用。炎癥介質(zhì)如細胞因子、花生酸類和生長因子等，在腫瘤細胞的生成及存活過程中起關鍵作用。COX主要包括兩種同工酶，即COX-1和COX-2。COX-1在大多數(shù)組織中呈現(xiàn)組成性表達，主要參與血管舒縮、血小板聚集等的調(diào)節(jié)；而COX-2主要在生長因子、致癌物質(zhì)以及炎性因子的誘導下大量生成，是花生四烯酸合成前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）等初始步驟中的關鍵限速酶。PGE2是炎癥反應的主要產(chǎn)物之一，也可由腫瘤細胞大量產(chǎn)生。體內(nèi)PGE2與細胞表面前列腺素受體結(jié)合后，通過上調(diào)PI3K、MAPK、ERK和cAMP/蛋白激酶等多種信號通路，促進腫瘤細胞的增殖和抑制凋亡發(fā)生，PI3K等信號上調(diào)可反饋性增強COX-2活性和PGE2的合成［16］。通過上述正反饋機制，PGE2可以增加細胞增殖、遷移和侵襲力、促進血管生成、抑制腫瘤細胞凋亡以及調(diào)節(jié)細胞和體液免疫，進而促進腫瘤細胞發(fā)生及轉(zhuǎn)移［17］。

阿司匹林最主要的藥理作用是通過不可逆修飾COX-2結(jié)構，進而抑制PGE2等的產(chǎn)生。目前的研究傾向于認為，是COX-2的過度表達，促使慢性炎癥向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化，促進惡性腫瘤的增殖與免疫逃避，是結(jié)直腸癌發(fā)生的主要原因。有充分證據(jù)表明，即使是低劑量的阿司匹林（＜75 mg/d），也能夠通過抑制COX-2起到保護血管及抑制腫瘤生長的作用［18］。在小鼠結(jié)直腸腫瘤模型中，給予阿司匹林可顯著誘導結(jié)直腸腺瘤的消退；給予PGE2可顯著降低阿司匹林這種抑制腫瘤的作用，而且致癌物誘導腫瘤發(fā)生的風險也明顯增加；敲除PGE2受體（包括EP1-EP4受體等）后，PGE2作用減低，小鼠增生性病變（包括異常隱窩灶、息肉和腫瘤形成）也明顯減少［19］。臨床研究也表明，阿司匹林可顯著減少COX-2陽性的結(jié)直腸癌發(fā)生率，而與COX-1無顯著相關性［20］。另一方面，免疫細胞及相關細胞因子在腫瘤發(fā)生中也起到重要作用。其中，IL-10起到抑制細胞免疫的作用，增加腫瘤細胞惡性程度，而IL-12可促進細胞免疫活性進而起到有效的抗腫瘤作用［21-22］。PGE2可以調(diào)節(jié)淋巴細胞以及巨噬細胞分泌的IL-10和IL-12之間的平衡，促進IL-10大量分泌以及降低IL-12生成，起到促進腫瘤發(fā)生的作用。而阿司匹林可恢復炎癥因子的平衡，增強T細胞介導的免疫應答，從而預防腫瘤形成。

3.2 非COX-2機制阿司匹林的抗腫瘤作用還可以通過許多非COX通路實現(xiàn)。研究顯示，腫瘤細胞可誘導血小板激活，后者可通過釋放血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等促進免疫逃避的發(fā)生，同時促進腫瘤細胞擴散。另外，阿司匹林通過抑制血小板-腫瘤細胞間的信號轉(zhuǎn)導和腫瘤細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），影響腫瘤細胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力。E鈣黏蛋白（E-cadherin）是EMT基因之一，普遍存在于各類上皮細胞中，在維持細胞形態(tài)和細胞黏附上發(fā)揮重要作用，卻在腫瘤細胞中表達下調(diào)，增強腫瘤侵襲力，并降低細胞毒性T淋巴細胞介導的腫瘤細胞裂解。阿司匹林可以通過上調(diào)E鈣黏蛋白表達水平，從而抑制結(jié)腸癌細胞EMT的發(fā)生，進而削弱腫瘤細胞的侵蝕轉(zhuǎn)移能力［7，23］。阿司匹林直接調(diào)節(jié)致癌基因誘導的轉(zhuǎn)錄因子如誘導核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）等的表達，后者與結(jié)直腸癌形成密切相關［17］。生理狀態(tài)下，NF-κB與抑制蛋白（inhibitor-κ binding protein，IκB）結(jié)合后，以非活性的形式存在，而腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等炎癥因子通過磷酸化降解IκB，使NF-κB的核定位信號暴露，隨后與特異性κB序列結(jié)合，誘導腫瘤相關基因轉(zhuǎn)錄［24］。NF-κB高表達還能夠促進TNF-α、IL-8以及COX-2等合成，因而NF-κB可作為阿司匹林抗腫瘤的重要靶點之一。阿司匹林還可能通過作用于腫瘤啟動子、腫瘤抑制因子、DNA修復基因，以及調(diào)節(jié)Wnt/β-連環(huán)蛋白等途徑增加腫瘤細胞的凋亡。但是阿司匹林通過這些通路起作用，可能需要較大劑量，研究顯示，病人使用阿司匹林300 mg/d的劑量可能顯示出上述細胞因子變化［25］。越來越多的證據(jù)顯示，阿司匹林可以各種不同途徑起到抗腫瘤作用，有待進一步深入研究。

4 小結(jié)

在過去的幾十年中，對于低劑量阿司匹林抗腫瘤作用的認識，已經(jīng)有了很大的發(fā)展。阿司匹林抑制COX是其抗炎、抗血小板及抗腫瘤作用的主要機制之一，相關研究進一步擴展了我們對血小板與腫瘤細胞之間相互關系的認識。本文回顧了目前阿司匹林抗腫瘤研究中具有代表性的臨床試驗及機制研究，這些研究的證據(jù)表明，低劑量阿司匹林（75～100 mg/d）可以顯著降低結(jié)直腸癌風險，其二級預防的益處/風險比顯然是很高的。而且，越來越多的證據(jù)顯示，阿司匹林除了傳統(tǒng)意義上降低心血管疾病風險外，還具有全面降低結(jié)直腸良惡性腫瘤發(fā)生、遠處轉(zhuǎn)移風險及死亡率等作用。采用最低有效劑量或給予胃黏膜保護劑等相關補救措施，也大大降低了阿司匹林使用風險，進一步抵消了對阿司匹林的胃腸道出血等潛在副作用的擔憂。總之，在臨床實踐中，要根據(jù)個體的情況確定用藥劑量及用藥時長，制定個性化的阿司匹林抗腫瘤的具體方案。